Гемодинамические предикторы успешного медикаментозного закрытия функционирующего артериального протока у новорожденные с гестационным возрастом менее 28 нед

• Ольга Анатольевна Савченко
• Людмила Алексеевна Кривцова
• Елена Борисовна Павлинова

Резюме

Функционирующий артериальный проток - одно из частых осложнений неонатального периода у недо­ношенных новорожденных. Связь между функционирующим артериальным протоком и заболеваемостью у новорожденных имеет достаточное основание для раннего консервативного закрытия. Однако приме­нение нестероидного противовоспалительного препарата для закрытия артериального протока показало свое избирательное действие, особенно в когорте новорожденных с экстремально низкой массой тела.

Цель исследования - установить гемодинамические предикторы эффективности консервативного лечения функционирующего артериального протока нестероидным противовоспалительным препаратом у новорожденных с экстремально низкой массой тела для определения лечебной тактики.

Материал и методы. В исследование включен 41 новорожденный с функционирующим артериальным протоком, установленным на основании эхокардиографического и допплерографического исследования. Согласно протоколу все новорожденные получили терапию препаратом ибупрофен. У 33 детей артериаль­ный проток закрылся (1-я группа), а у 8 детей (2-я группа) в связи с неэффективностью терапии проведена хирургическая коррекция данного состояния. С целью установления факторов, определивших эффектив­ность лечения у детей 1-й группы, проведен сравнительный анализ анамнестических, клинических, инстру­ментальных и лабораторных показателей новорожденных обследуемых групп.

Результаты. На основании законов гемодинамики и проведенного математического анализа установле­на связь высоких значений максимальной скорости тока крови в артериальном протоке и диастолического артериального давления, а также низких значений отношения левого предсердия к корню аорты с успехом медикаментозного закрытия артериального протока у новорожденных с экстремально низкой массой тела.

Выводы. В ходе исследования впервые выявлено, что максимальная скорость тока крови в артериаль­ном протоке и отношение левого предсердия к корню аорты - гемодинамические предикторы эффектив­ной консервативной терапии закрытия артериального протока у новорожденных с экстремально низкой массой тела. На основе данных показателей предложены номограммы, которые позволяют оценить гра­фоаналитическим методом возможность закрытия артериального протока на 2-е сутки жизни. При вероят­ности менее 50% закрытия артериального протока по номограмме можно рекомендовать хирургическое закрытие протока.

Ключевые слова:недоношенность, экстремально низкая масса тела, функционирующий артериальный проток, медикаментозное закрытие артериального протока

Гемодинамически значимый артериальный проток (ГЗАП) у недоношенных детей - признак морфофункциональной незрелости сердечно-сосудистой системы. Закрытие артериального протока - это показатель успешной кардиореспираторной адаптации недоношенного новорож­денного после рождения и профилактика перинатальной заболеваемости, а также тяжелых осложнений [1-8, 17]. В настоящее время отдан приоритет методу медикаментозно­го закрытия ГЗАП ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ) как более безопасному [19, 21-23] и эффективному с позиции профилактики развития тяжелых осложнений [6, 8, 17]. Воз­можность раннего медикаментозного закрытия ГЗАП в Рос­сии появилась в октябре 2008 г., когда Фармацевтическим комитетом РФ был зарегистрирован препарат ибупрофен для внутривенного введения и специалистами разработан протокол ведения новорожденных с ГЗАП [4]. Однако суще­ствуют наблюдения, в которых отмечены неэффективность данной терапии у определенной категории новорожденных [14, 15, 18, 20, 24] и осложнения, связанные с фармакодинамикой препарата [9, 13, 16, 25, 27]. Эти наблюдения ставят перед медицинским сообществом задачу индивидуального подхода к лечению ГЗАП, что сделает использование препа­рата более эффективным и безопасным.

Материал и методы

Исследование проводилось с учетом требований Поло­жения о юридических и этических принципах биологических исследований у человека и одобрено на заседании локально­го комитета по этике (протокол № 58). Под наблюдением на­ходился 41 новорожденный, не имеющий противопоказаний для закрытия ГЗАП препаратом ибупрофен для внутривенного введения. Это были дети с гестационным возрастом (ГВ) 23-28 нед с массой тела <1000 г. Пациенты находились на ле­чении в отделении реанимации и интенсивной терапии ново­рожденных БУЗОО "Клинический родильный дом № 1" (Омск).

Обследуемой группе новорожденных на основании эхо-кардиографического и допплерографического исследова­ния (допплер-ЭхоКГ), проводимого на 2-е сутки жизни, был установлен диагноз ГЗАП и после получения информиро­ванного согласия родителей введен препарат ибупрофен согласно протоколу [4]. Через 48 ч после последнего вве­дения проводили допплер-ЭхоКГ-исследование, оценивали эффективность терапии и при отсутствии эффекта назнача­ли второй курс нестероидного противовоспалительного пре­парата (НПВП). Если через 48 ч после окончания введения второго курса препарата закрытия ГЗАП не происходило, то рассматривали вопрос о хирургическом вмешательстве. Программа обследования новорожденных включала оценку анамнестических, клинических и лабораторных данных. Физикальное и неврологическое обследование новорожденных проводилось по общепринятой в неонатологии методике.

Статистический анализ полученных данных осуществлялся с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR904Е306823FAN10). Значения признаков ввиду наличия распределения, отличного от нор­мального, представлены в тексте в виде медианы [Me (QU; QL)]. Проверка статистических гипотез осуществлялась путем выявления различий между сравниваемыми группами с применением критерия хи-квадрат, критерия Манна-Уитни. Направление и силу связи между явлениями определяли с помощью коэффициента Спирмена (rs). Для решения за­дачи установления взаимосвязи между системным, легочным кровотоком и функционирующим артериальным протоком, а также их зависимостью от физических параметров крови и кровеносных сосудов использовалась формула (закон) Гагена-Пуазейля. Для построения номограмм - многофак­торный логистический регрессионный анализ (методика со свободным членом - B0). Приемлемый уровень значимости для статистики Вальда, полученный в ходе регрессионного анализа свободного члена и коэффициентов уравнения логит-регрессии, составлял от 5 до 15%. Для оценки качества полученных моделей применялся ROC-анализ.

Результаты и обсуждение

В исследование были включены новорожденные с ГВ 23­28 нед, из них 19 девочек и 22 мальчика, 1 двойня, 2 непол­ных двойни и 1 неполная тройня. Медиана массы тела паци­ентов при рождении составила 990 г [860; 1030], а медиана ГВ - 27 нед [26; 27]. По результатам проведенной терапии дети были разделены на две группы: 1-я группа (33 ново­рожденных) - проток закрылся, 2-я группа (8 новорожден­ных) - проток не закрылся на фоне медикаментозного лече­ния препаратом НПВС. Хирургическая коррекция проведена 6 новорожденным, вошедшим в группу с незакрывшимся ГЗАП на фоне медикаментозной терапии.

Матери обследованных новорожденных имели ослож­ненный соматический анамнез, ведущее место в котором занимали хроническая железодефицитная анемия (48,8%) и патология мочевыводящей системы (39,4%). Анализ гине­кологического анамнеза показал высокую частоту патологии репродуктивной системы, преимущественно инфекционно-воспалительного генеза. Акушерский анамнез матерей был осложнен неблагоприятным развитием предыдущих беременностей в 29,4% случаях, в их структуре преобладали преждевременные роды (24,4%) и самопроизвольные вы­кидыши (14,6%). У 29,3% женщин отмечено возникновение острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) во время настоящей беременности. В 68,3% случаев течение беременности отягощено угрозой прерывания, в 46,3% плацен­тарной недостаточностью. Настоящая беременность в 10,5% случаев была многоплодной. Установленные в результате исследования факторы осложненного соматического и акушерско-гинекологического анамнеза послужили причиной внутриутробного страдания плода и невынашивания бере­менности (табл. 1).

Состояние новорожденных при рождении расценивалось как очень тяжелое у 19 (46,3%), тяжелое - у 20 (48,8%) и сред­ней степени тяжести - у 2 (4,9%). Тяжесть состояния была об­условлена глубокой недоношенностью, степенью дыхатель­ных нарушений и неврологической симптоматикой. Несмотря на то что все дети получили терапию сурфактантом, к концу 1-х суток жизни они нуждались в аппаратной ИВЛ в связи с нарастающей тяжестью дыхательных нарушений.

С 1-х суток жизни всем новорожденным проводился мо­ниторинг артериального давления. На 2-е сутки жизни (до введения НПВП), при сравнении показателей артериально­го давления, у новорожденных 1-й группы диастолическое артериальное давление (ДАД) было статистически значимо выше, чем во 2-й группе (р=0,001), и составило в 1-й группе 29 [24; 32] мм рт.ст., а во 2-й группе - 18,5 [16,5; 24] мм рт.ст.

В конце 2-х суток жизни, согласно методическим ре­комендациям, всем новорожденным было проведено допплер-ЭхоКГ-исследование с целью установления ГЗАП. По результатам исследования нами установлено статистически значимое различие значения показателя отношения лево­го предсердия к корню аорты (LA/Ao) между подгруппами новорожденных (р=0,02), причем закрытие ГЗАП коррелиро­вало с меньшей степенью перегрузки левых отделов сердца в условиях увеличенного венозного возврата от легких при выраженном лево-правом шунтировании крови через арте­риальный проток, а следовательно, степенью гемодинамических нарушений (г=-0,372; р=0,02) (табл. 2).

В ходе настоящего исследования установлено, что вы­сокие значения показателя максимальной скорости потока крови в артериальном протоке на 2-е сутки жизни ассоции­рованы с успехом медикаментозной терапии ГЗАП (р=0,012). Так, в группе новорожденных с закрывшимся артериальным протоком (1-я группа) максимальная скорость тока со­ставила 1,7 м/с [1,5; 1,9], а в группе с незакрывшимся (2-я группа) - 1,4 м/с [1,1; 1,6] (см. табл. 2). Механизм, лежа­щий в основе данной ассоциации, базируется на законах гемодинамики. Согласно закону Гаген-Пуазейля, получена количественная зависимость значения давления в легочной артерии от скорости тока крови в артериальном протоке: вы­сокая скорость тока крови в протоке сопряжена с низкими значениями давления в легочной артерии. Низкая скорость тока крови по артериальному протоку сопровождается по­вышением легочного давления, что уменьшает воздействие кислорода на эндотелий протока и приводит к задержке как функционального (вазоконстрикции), так и фармакологиче­ского закрытия артериального протока.

В дальнейшем проведена обработка полученных данных с использованием логистического регрессионного анализа и установлены параметры математической модели расчета вероятности закрытия ГЗАП на фоне медикаментозной тера­пии НПВП.

Получено стандартное уравнение регрессии следующего вида:

Y = 2,9879 + 1,7815 x С1 - 0,8095 x С2 + 1,0019 x С3,

где свободный член уравнения регрессии = 2,9879; С1 - нор­мализованные значения ДАД на 2-е сутки, мм. рт.ст.; С2 -нормализованные значения показателя lA/Ao (отношение размеров левого предсердия к корню аорты), ед.; С3 - нор­мализованные значения скорости тока крови в открытом ар­териальном протоке, м/с.

При проверке операционных характеристик предложен­ного метода установлены высокая диагностическая чув­ствительность (Se) 94,0% и диагностическая специфичность (Sp) - 75,0%. Для оценки качества полученной математи­ческой модели логистической регрессии построена ROC-кривая, площадь под которой составила 0,928, что соответ­ствует "отличному" качеству модели.

На основании полученных данных разработаны номо­граммы, позволяющие оценить вероятность медикаментоз­ного закрытия ГЗАП графоаналитическим методом. Для ра­боты с ними необходимо измерить у ребенка значение ДАД, соотношения размеров левого предсердия к корню аорты (IA/Ao) и скорость тока крови в артериальном протоке. Далее по номограмме необходимо отметить точку, которая соответствует измеренным значениям ДАД и скорости тока крови в протоке. Исходя из значения IA/Ao требуется вы­брать прямую, имеющуюся на номограмме. Если установлен­ная точка ниже данной прямой, то ожидаемая вероятность закрытия менее 50%, если выше - вероятность закрытия более 50%. В этом случае можно уточнить величину веро­ятности медикаментозного закрытия ГЗАП по номограммам, соответствующим 75 и 90% вероятности закрытия. Действия при этом аналогичны вышеперечисленным (рис. 1-3).

Поясним расчет оценки вероятности закрытия ГЗАП на фоне терапии препаратом ибупрофен для внутривенного введения на клинических примерах.

Пример 1. Ребенок О. Гестационный возраст 25 нед. На 2-е сутки жизни по результату допплер-ЭхоКГ диагности­рован ГЗАП: отношение размеров левого предсердия к кор­ню аорты (lA/Ao) составило 1,5 ед. Максимальная скорость потока крови в протоке составила 1,4 м/с, ДАД 16 мм рт.ст. По номограмме вероятность медикаментозного закрытия ме­нее 50%. Фактически проток не закрылся.

Пример 2. Ребенок V. Гестационный возраст 27 нед. На 2-е сутки жизни по результату допплер-ЭхоКГ диагностирован ГЗАП: отношение размеров левого предсердия к корню аорты (LA/Ao) составило 1,2 ед. Максимальная скорость потока крови в протоке составила 1,7 м/с, ДАД 24 мм рт.ст. По номограмме вероятность медикаментозного закрытия более 75 и 90%.

Выводы

В нашем исследовании c помощью методов математиче­ского анализа и законов гемодинамики определена патофизиологическая связь величины скорости тока крови по артериальному протоку, показателя отношения левого пред­сердия к корню аорты, ДАД как ведущих факторов успеха медикаментозной терапии ГЗАП у новорожденных с экс­тремально низкой массой тела. С использованием данных предикторов разработаны номограммы, которые позволят врачу-неонатологу отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных родильных домов и перинаталь­ных центров непосредственно у "постели больного" объ­ективно оценить шанс на успех медикаментозного за­крытия ГЗАП. При вероятности менее 50% закрытия ГЗАП у новорожденных с экстремально низкой массой тела можно рекомендовать раннее хирургическое закрытие протока.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ведение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: клинические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина. М., 2015.

2. Дегтярев Д.Н., Малышева Е.В., Вакуева Т.И. Особенности постнатальной адаптации недоношенных детей с сочетанной перинатальной патологией, осложненной наличием гемодинамически значимого функ­ционирующего артериального протока // Вопр. практ. педиатрии. 2006. Т. 1, № 1. С. 16-20.

3. Крючко Д.С., Байбарина Е.Н., Антонов А.Г., Рудакова А.А. От­крытый артериальный проток у недоношенных новорожденных // Вопр. соврем. педиатрии. 2011. Т. 10, № 1. С. 58-65.

4. Протокол ведения недоношенных детей с гемодинамически значимым функционирующим артериальным протоком: методические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина, Е.Н. Байбариной. М., 2010. 34 с.

5. Фомичев М.В. Респираторная поддержка в неонатологии. Екате­ринбург : УКИ, 2002. 150 с.

6. Савченко О.А. Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток у недоношенных детей: современные подходы к лечению и прогнозирование исходов : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2015. 23 с.

7. Сидоренко Е.И., Дегтярев Д.Н., Асташева И.Б. и др. Факторы риска и частота ретинопатии у глубоконедоношенных детей в условиях использования современных перинатальных технологий // Рос. дет. оф­тальмология. 2012. № 3. С. 5-9.

8. Adrouche-Amrani l., Green R.S., Gluck K.M., lin J. Failure of a repeat course of cyclooxygenase inhibitor to close a PDA is a risk factor for devel­oping chronic lung disease in ElBW infants // BMC Pediatr. 2012. Vol. 12. P. 10.

9. Amendolia B., lynn M., Bhat V. et al. Severe pulmonary hyperten­sion with therapeutic l-lysine ibuprofen in 2 preterm neonates // Pediat­rics. 2012. Vol. 129, N 5. P. 1360-1363.

10. Aranda J.V, flyman R., Cox B. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial on intravenous ibuprofen l-lysine for the early clo­sure of nonsymptomatic patent ductus arteriosus within 72 hours of birth in extremely low-birth-weight infants // Am. J. Perinatol. 2009. Vol. 26, N 3. P. 235-245.

11. Su B.H., lin H.C., Chiu H.Y. et al. Comparison of ibuprofen and indometacin for early-targeted treatment of patent ductus arteriosus in extremely premature infants: a randomised controlled trial // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008. Vol. 93, N 2. Р. 94-99.

12. Bagnoli F., Rossetti A., Messina G. et al. Treatment of patent ductus arteriosus (PDA) using ibuprofen: renal side-effects in VlBW and ElBW newborns // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013. Vol. 26, N 4. P. 423-429.

13. Bellini C., Campone F., Serra G. Pulmonary hypertension following l-lysine ibuprofen therapy in a preterm infant with patent ductus arteri­osus // CMAJ. 2006. Vol. 174, N 13. P. 1843-1844.

14. Dani C., Bertini G., Corsini I. et al. The fate of ductus arte-riosus in infants at 23-27 weeks of gestation: from spontaneous closure to ibuprofen resistance // Acta Paediatr. 2008. Vol. 97, N 9. P. 1176­1180.

15. Demirel G., Celik I.H., Canpolat F.E. et al. The effects of ibuprofen on sepsis parameters in preterm neonates // Early Hum. Dev. 2012. Vol. 88, N 4. P. 195-196.

16. Fanos V., Antonucci R., Zaffanello M. Ibuprofen and acute kidney injury in the newborn // Turk. J. Pediatr. 2010. Vol. 52, N 3. P. 231­238.

17. Gagliardi l., Bellu R., Cardilli V., De Curtis M. Necrotising enterocolitis in very low birth weight infants in Italy: incidence and non-nutritional risk factors // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008. Vol. 47, N 2. P. 206-210.

18. Hsu J.H, Yang S.N., Chen H.l. et al. B-type natriuretic peptide pre­dicts responses to indomethacin in premature neonates with patent ductus arteriosus // J. Pediatr. 2010. Vol. 157, N 1. P. 79-84.

19. Katakam l.I., Cotten C.M., Goldberg R.N. et al. Safety and effec­tiveness of indomethacin versus ibuprofen for treatment of patent ductus arteriosus // Am. J. Perinatol. 2010. Vol. 27, N 5. P. 425-429.

20. Kim E.S., Kim E.K., Choi C.W. et al. Intrauterine inflammation as a risk factor for persistent ductus arteriosus patency after cyclooxygenase inhibition in extremely low birth weight infants // J. Pediatr. 2010. Vol. 157, N 5. P. 745-750.

21. Kluckow M., Jeffery M., Gill A., Evans N. A randomised placebo-controlled trial of early treatment of the patent ductusarteriosus // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. 2014. Vol. 99, N 2. P. 99-104.

22. Kumar P., Shankaran S., Ambalavanan N. et al. Characteristics of extremely low-birth-weight infant survivors with unimpaired out­comes at 30 months of age // J. Perinatol. 2013. Vol. 33, N 10. P. 800­-805.

23. linder N., Bello R., Hernandez A. et al. Treatment of patent ductus arteriosus: indomethacin or ibuprofen? // Am. J. Perinatol. 2010. Vol. 27, N 5. P. 399-404.

24. Mercanti I., ligi I., Boubred F. et al. Ibuprofen in the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants: what we know, what we still do not know // Curr. Pharm. Des. 2012. Vol. 18, N 2. P. 3007-­3018.

25. Peitz G.J., Hoie E.B., Hoy S., Anderson-Berry A. Repeated bowel perforations with Ibuprofen lysine: a case report // J. Pediatr. Pharmacol Ther. 2008. Vol. 13, N 3. P. 166-169.

26. Popat H., Kapoor V., Travadi J. Patent ductus arteriosus in infants <29 weeks gestation-outcomes and factors affecting closure // Indian Pe­diatr. 2012. Vol. 49, N 8. P. 615-620.

27. Rao R., Bryowsky K., Mao J., Bunton D., et al. Gastrointestinal com­plications associated with ibuprofen therapy for patent ductus arteriosus // J. Perinatol. 2011. Vol. 31, N 7. P. 465-470.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)