Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных с непрямой гипербилирубинемией (клинические рекомендации)

• Володин Николай Николаевич
• Дегтярев Дмитрий Николаевич
• Дегтярева Анна Владимировна
• Карпова Анна Львовна
• Мебелова Инесса Исааковна
• Пруткин Марк Евгеньевич
• Сенькевич Ольга Александровна
• Харламова Наталья Валерьевна

РезюмеСогласованы и утверждены Российским обществом неонатологов (РОН) и Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) в марте 2017 г. на основании результатов коллективного обсуждения проекта клинических рекомендаций в 2016 г.

1.7. Клиническая характеристика наиболее частых причин патологической непрямой гипербилирубинемии, возникающей в позднем неонатальном периоде

1.7.1. Конъюгационные желтухи

1.7.1.1. Желтуха, связанная с составом грудного молока, наблюдается у 0,5-2,5% здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании, вслед­ствие повышенного содержания метаболитов прогестерона и неэтерифицированных длинноцепочечных жирных кислот, которые конкурентно ингибируют глюкуронилтрансферазу, наличия глюкуронидазы, высокой активности фермента липопротеинлипазы в молозиве и грудном молоке. Часто этот вариант гипербилирубинемии ассоциирован с приемом гормональных препаратов и некоторых других лекарствен­ных средств во время беременности, стимуляцией родовой деятельности. У новорожденных с желтухой, связанной с составом грудного молока, наблюдается более высокая концентрация НБ в крови к 4-6-му дню жизни, которая про­должает нарастать, достигая пика к 10-15-му дню жизни. Состояние ребенка при этом удовлетворительное, отмеча­ется хорошая прибавка в массе. Если ребенок продолжает получать грудное молоко, желтуха держится 4-6 нед и затем начинает постепенно ослабевать. Уровень НБ в крови нор­мализуется к 16-й неделе жизни. Прекращение грудного вскармливания на 48-72 ч способствует быстрому снижению концентрации НБ, как правило, не менее чем на 40% и имеет диагностическое значение при данном варианте гипербилирубинемии. После возобновления кормления грудью матери НБ может повыситься, но он не достигает исходного уровня и в дальнейшем постепенно снижается. Вместе с тем длитель­ная отмена грудного молока с целью полной нормализации билирубина нецелесообразна, так как в большинстве слу­чаев уровень билирубина не превышает 340 мкмоль/л.

Транзиторная семейная гипербилирубинемия новорож­денных (синдром Люцея-Дрискола) является разновид­ностью желтухи, связанной с составом грудного молока, механизм ее развития зависит от наличия неидентифицированного фактора, ингибирующего ферментную систему трансферазы глюкуроновой кислоты в грудном молоке. Желтуха появляется с первых дней жизни, имеет тенденцию к прогрессивному нарастанию и затяжному течению. Уровень НБ в крови может превышать 340 мкмоль/л, что обусловли­вает необходимость своевременной диагностики и лечения. Отмена грудного вскармливания на 2-3 дня способствует снижению уровня билирубина и, следовательно, имеет диа­гностическое значение. Исследование химического состава грудного молока позволяет дифференцировать данный вариант гипербилирубинемии с другими желтухами, свя­занными с составом грудного молока, что непринципиально с практической точки зрения.

В основе желтухи, обусловленной исключительно груд­ным вскармливанием, лежит первоначально недостаточный объем питания, что способствует усилению липолиза и, как следствие, повышению в крови неэтерифицированных жир­ных кислот, нарушающих процесс захвата билирубина гепатоцитом и подавляющих активность ГТФ. Вторым фактором, способствующим гипербилирубинемии, является замед­ление пассажа по кишечнику и, как следствие, повышение реабсорбции билирубина. Этот вариант желтухи отмеча­ется у 12% детей, находящихся на грудном вскармливании в период становления лактации и не получающих должный объем питания. Она появляется на 2-4-е сутки жизни, пик приходится на 3-6-й день, по мере увеличения объема корм­ления нормализуются обменные процессы, восстанавлива­ется пассаж по кишечнику и к концу первого месяца жизни желтуха купируется. Как правило, первоначальная потеря массы тела составляет 8-10% и более; общее состояние ребенка не страдает. В случае большой потери массы детьми исключительно на грудном вскармливании необходимо обе­спечить их докорм.

Конъюгационная желтуха при гипотиреозе. Гормоны щитовидной железы регулируют активность ГТФ, их дефицит может стать причиной нарушения конъюгации билирубина. Подтверждением диагноза являются низкие уровни Т₃, Т₄ и повышение ТТГ в крови.

1.7.1.2. Наследственные формы конъюгационных желтух

Синдром Жильбера - наследственное заболевание (час­тота в популяции от 2 до 6%), передающееся по аутосомно-доминантному типу и связанное с нарушением захвата билирубина синусоидальной мембраной гепатоцита. Отме­чается снижение до 50% нормы активности глюкуронил-трансферазы печени. Желтуха обычно выражена умеренно, в пределах 80-120 мкмоль/л, случаев БЭ не описано, общее состояние не нарушается. Клинические проявления могут отмечаться со 2-3-х суток жизни, причем интенсивность желтухи может меняться каждые 3-5 нед. С диагностиче­ской целью может быть использован фенобарбитал в тера­певтической дозе 5 мг/кг в сутки в течение 3 дней: харак­терно снижение билирубина на 50-60%, что позволяет с высокой вероятностью предположить данный синдром. Дополнительное диагностическое значение имеет анализ родословной, свидетельствующий о синдроме Жильбера в семье. Подтверждение диагноза возможно на основании генетического тестирования.

Синдром Криглера-Найяра - наследуемая негемолити­ческая желтуха с повышением НБ вследствие врожденной недостаточности ГТФ. Механизм желтухи сводится к полной или почти полной неспособности печени конъюгировать билирубин. Известны две генетически гетерогенные формы и в связи с этим выделяют два типа.

Синдром Криглера-Найяра I типа передается по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная жел­туха с 15-50-кратным превышением нормального уровня НБ сыворотки крови, которая без лечения сопровождается развитием БЭ. Гипербилирубинемия развивается в течение первых дней после рождения и сохраняется всю жизнь. Назначение фенобарбитала (с дифференциально диагно­стической целью) не приводит к уменьшению сывороточ­ной концентрации билирубина. Диагноз устанавливается на основании прогрессивного нарастания уровня НБ, не связанного с гемолизом эритроцитов, и отрицательной реак­ции на назначение фенобарбитала с дифференциально-диа­гностической целью (отсутствие снижения концентрации билирубина после назначения фенобарбитала в возраст­ной дозе в течение 3 дней). Подтверждается молекулярно-генетическими методами. Использование фототерапии является наиболее эффективным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим несколько снизить уровень билирубина и зафиксировать его на неко­торое время. В течение первых 10 дней жизни оптимально постоянное проведение фототерапии с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л, затем продолжи­тельность фототерапии может быть уменьшена до 10-16 ч в сутки. В дальнейшем чувствительность гематоэнцефалического барьера снижается, в связи с чем уровень билирубина может подниматься выше 340 мкмоль/л, но не более чем до 500 мкмоль/л. Сегодня нет однозначного мнения об уровне билирубина у детей старше 1 мес, который является ток­сичным (диапазон колебаний литературных данных от 500 до 800 мкмоль/л. Имеется собственный опыт наблюдения ребенка с синдромом Криглера-Найяра I типа с повышением уровня билирубина до 650 мкмоль/л без развития призна­ков БЭ). Радикальным методом лечения служит трансплан­тация печени или гепатоцитов, в ургентных ситуациях при высоком риске развития БЭ показано проведение ОЗПК или плазмафереза.

Синдром Криглера-Найяра II типа передается по аутосомно-доминантному типу, является прогностически более благоприятным заболеванием и сопровождается менее выраженной желтухой с 5-20-кратным повышением НБ сыворотки крови. Отличительной особенностью этой формы служит уменьшение ОБ на фоне 3-дневного приме­нения фенобарбитала не менее чем на 50-60%. Дефицит ГТФ менее выражен, уровень ОБ в сыворотке крови варьи­рует (от 91 до 640 мкмоль/л), но чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Развитие БЭ отмечается редко и в основном происходит в раннем неонатальном периоде при участии других патологических факторов. Динамический контроль за показателями НБ в сыворотке крови и раннее назначе­ние фенобарбитала, своевременное и адекватное проведе­ние фототерапии позволяют эффективно снизить уровень ОБ и предупредить развитие энцефалопатии. С целью под­тверждения диагноза возможно проведение молекулярно-генетического исследования.

Желтуха вторичная вследствие повышения реабсорбции билирубина в кишечнике, что может быть обусловлено обструкцией ЖКТ или кишечной непроходимостью при пилоростенозе, болезни Гиршпрунга, мекониальном иле-усе, при парезах кишечника и др. Исключение врожден­ных и приобретенных заболеваний ЖКТ должно входить в план дополнительного обследования ребенка с поздней или "затянувшейся" желтухой.

2. Диагностика

2.1. Жалобы и анамнез (клинико-анамнестические данные)

В группу высокого риска по развитию непрямой гипербилирубинемии сразу после рождения должны быть вы­делены:

■ новорожденные с клиническими и/или лабораторны­ми признаками гемолитической болезни;

■ новорожденные с выраженными признаками морфофункциональной незрелости, в том числе глубоконе­доношенные дети;

■ новорожденные с множественными подкожными кро­воизлияниями и обширными кефалогематомами;

■ новорожденные, нуждающиеся в проведении реани­мационной и интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде, включая детей с ВУИ и неонатальным сепсисом;

■ новорожденные с высоким риском раннего проявле­ния болезней обмена или наследственных гемоли­тических анемий (отягощенный семейный анамнез или наличие соответствующих лабораторных при­знаков);

■ наличие в семье других детей с выраженной гипербилирубинемией, требующей лечения в неонатальном периоде.

2.2. Типичные проявления

Исторически сложилось, что с целью раннего выявления гипербилирубинемии многие неонатологи ориентируются в первую очередь на изменение цвета кожных покровов. Безусловно, раннее появление желтухи (до 24 ч жизни), нарастание после 4 сут и сохранение более 2 нед свидетель­ствуют о наличии патологической гипербилирубинемии. Появление желтухи в первые 24 ч свидетельствует о гипер­продукции билирубина, вызванной патологическим гемоли­зом эритроцитов, а нарастание желтухи после 4 сут жизни с высокой вероятностью указывает на нарушение конъю­гации билирубина в печени и его недостаточной экскреции (уровень доказательности B).

Дополнительную информацию о патологической при­роде желтухи может иметь появление на ее фоне лимон­ного (типичного для ГБН), зеленоватого (типичного для холестаза) или сероватого (типичного для сепсиса) оттенка кожи.

Первоначально желтый цвет приобретают кожа лица и туловища ребенка. Дальнейшее нарастание концентрации билирубина, независимо от причины, приводит к распро­странению желтухи и окрашиванию кожи конечностей. Увеличение концентрации билирубина более 255-306 мкмоль/л сопровождается прокрашиванием ладоней и стоп (уровень доказательности C).

Комментарий. В 1969 г. доктор Крамер (L.I. Kramer) предложил выделять 5 степеней выраженности желтухи новорожденных (см. Приложение), каждой из которых соответствует свой диапазон концентрации билирубина в сыворотке крови. В настоящее время эксперты РОН счи­тают, что клиническая оценка степени выраженности жел­тухи на основе шкалы Крамера субъективна и требует под­тверждения гипербилирубинемии инструментальными и лабораторными методами. Шкала Крамера может быть использована для определения необходимости забора крови на биохимический анализ билирубина у доношенных новорожденных в тех медицинских организациях, в которых отсутствуют аппараты для чрескожного определения били­рубина (уровень доказательности D).

NB! Однократная оценка по Крамеру в большинстве случаев не позволяет дифференцировать физиологическую и патологическую гипербилирубинемию. Однако описание во врачебных дневниках желтухи с указанием кожных зон, предложенных Крамером, помогает определить показания для биохимического исследования крови. Желтое окра­шивание 2-й и 3-й зон не позволяет исключить или под­твердить гипербилирубинемию, распространение желтухи на 4-ю и 5-ю кожные зоны практически всегда свидетель­ствует о наличии гипербилирубинемии, но не позволяет объ­ективно оценивать вероятность развития БЭ. Таким образом, распространение желтухи на 4-ю и 5-ю зоны по Крамеру у доношенного новорожденного должно рассматриваться как показание к биохимическому исследованию крови. Вместе с тем при ранней выписке новорожденных из акушерского стационара такой подход не позволяет прогнозировать нарастание желтухи после 3 сут. Кроме того, шкалу Кра­мера нельзя применять у недоношенных и новорожденных с дефицитом массы тела. Шкала Крамера не может быть использована для оценки эффективности фототерапии (уро­вень доказательности D).

Все вышеизложенное подчеркивает существенное огра­ничение возможностей использования визуальной оценки степени желтухи для скрининга детей, составляющих группу риска по развитию БЭ (уровень доказательности A).

2.3. Чрескожное измерение концентрации билирубина

Более объективным методом оценки скорости и сте­пени накопления билирубина в коже ребенка, чем визуаль­ная оценка, является чрескожное измерение отраженного от кожи и подкожных тканей света с помощью специаль­ных приборов (уровень доказательности В). В настоя­щее время с этой целью в Российской Федерации успешно используются приборы отечественного и зарубежного про­изводства ("Билитест", производство "Техномедика", Рос­сия; билирубиметры JM-103, JM-105, производство Draeger MedicaL Systems, США; BiliCheck, производство Philips, Нидерланды, и др.).

Общим для всех приборов является то, что только в диа­пазоне концентраций ОБ от 100 до 255 мкмоль/л отмечается прямая линейная зависимость между показателями содержания билирубина в коже и сыворотке крови у доношенных и недоношенных новорожденных ГВ более 35 нед. При кон­центрации билирубина более 255 мкмоль/л требуется пере­проверка уровня билирубина стандартными лабораторными методами (уровень доказательности B).

Особенности и ограничения чрескожного измерения уровня билирубина, не зависящие от конструкции прибора:

■ исследование уровня билирубина чрескожным ме­тодом показано всем доношенным новорожденным с желтухой, независимо от степени ее выраженности;

■ измерение уровня билирубина должно проводиться только в области лба и/или грудины. Для определения показаний к повторному измерению или срочному определению концентрации ОБ в крови стандартными лабораторными методами могут быть использованы процентильные кривые Bhutani V.K.;

■ данный метод измерения билирубина не может быть использован после начала фототерапии (уровень до­казательности B).

Вместе с тем, учитывая определенные различия в диа­гностических алгоритмах и конструктивные особенности, чрескожное измерение билирубина должно выполняться в строгом соответствии с инструкцией по эксплуатации кон­кретного прибора.

Процентильные кривые уровня билирубина крови, изме­ренного чрескожным методом у детей, родившихся на сроке беременности более 34 нед, предназначенные для опреде­ления степени риска развития патологической гипербилирубинемии, представлены в приложении.

При ранней выписке новорожденного из акушерского стационара целесообразно воспользоваться алгоритмом, представленном на рисунке (уровень доказательности D).

Рациональное использование приборов для чрескожного измерения билирубина у новорожденных в условиях акушерского стационара позволяет: 1) уменьшить неоправ­данно широкое использование забора крови на билирубин у доношенных новорожденных; 2) более объективно выделять среди клинически здоровых новорожденных группу риска по развитию непрямой патологической гипербилирубинемии; 3) предотвращать раннюю выписку домой новорожден­ных, у которых имеется потенциальный риск отсроченного развития БЭ (уровень доказательности B).

Особенности использования приборов для чрескожного измерения билирубина у недоношенных детей. Несмотря на попытки использования чрескожного измерения били­рубина у глубоконедоношенных новорожденных, его про­гностическая ценность у недоношенных детей, родившихся ранее 35-й недели беременности, требует дальнейшего изу­чения (уровень доказательности A).

2.4. Лабораторная диагностика

2.4.1. Методы измерения концентрации билирубина в крови у новорожденных

Своевременное измерение концентрации билирубина в крови у новорожденных имеет ключевое значение для определения медицинской тактики ведения при подозрении на патологическую желтуху. Несмотря на то что нейротоксическим эффектом обладает в основном непрямая фракция билирубина, лечебная стратегия на первой неделе жизни, независимо от причины и характера развития желтухи, стро­ится исходя из абсолютных значений ОБ в крови, а не его отдельных фракций.

2.4.2. Стандартное лабораторное исследование концентрации билирубина в крови показано (уровень доказательности A):

■ всем недоношенным детям ГВ менее 35 нед с жел­тухой;

■ всем новорожденным, у которых желтуха появилась в первые 24 ч;

■ новорожденным с признаками гемолитической бо­лезни новорожденных (ГБН) или другими известны­ми факторами риска развития патологический жел­тухи;

■ доношенным новорожденным и недоношенным детям ГВ 35-36 нед, если уровень билирубина, определен­ный транскутанным методом, составил:

- более 140 мкмоль/л в возрасте 24-48 ч;

- более 200 мкмоль/л в возрасте 48-72 ч;

- более 250 мкмоль/л в возрасте старше 72 ч;

■ всем детям, получающим фототерапию (с интервалом 12-24 ч в сутки).

2.4.3. Клинико-лабораторные характеристики основных патологических причин непрямой гипербилирубинемии

Гипербилирубинемия, обусловленная избыточным гемо­лизом эритроцитов

Повышенное образование билирубина вследствие гемо­лиза эритроцитов может быть обусловлено иммунным кон­фликтом между эритроцитами матери и плода, наследственными нарушениями структуры или функции эритроцитов, гемоглобинопатиями, ятрогенными факторами (лекарствен­ный гемолиз - высокие дозы викасола), рядом инфекцион­ных заболеваний (врожденные инфекции - цитомегалия, герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис; неонатальный сепсис).

Наиболее опасной, с точки зрения развития БЭ, причи­ной гипербилирубинемии является ГБН.

2.4.3.1. Клинико-лабораторная характеристика ГБН подробно описана в соответствующем протоколе.

Лабораторные критерии ГБН:

■ концентрация билирубина в пуповинной крови (в мо­мент рождения) - при легких формах по Rh и во всех случаях AB0-несовместимости < 51 мкмоль/л; при тя­желых формах по Rh и редким факторам - существен­но выше 51 мкмоль/л;

■ концентрация гемоглобина в пуповинной крови в легких случаях - на нижней границе нормы, в тяже­лых - существенно снижена;

■ почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни больше 5,1 мкмоль/л в час;

■ снижение концентрации гемоглобина в динамике;

■ максимальная концентрация общего билируби­на на 3-4-е сутки в периферической или венозной крови у доношенных новорожденных; при отеч­ной и желтушной формах она существенно выше 256 мкмоль/л;

■ ОБ крови повышается преимущественно за счет не­прямой фракции;

■ относительная доля прямой фракции (при условии отсутствия холестатических осложнений) составляет менее 20%;

■ уменьшение количества эритроцитов и повышение количества ретикулоцитов в периферической и ве­нозной крови в течение 1-й недели жизни.

Для наследственных гемолитических желтух (дефицит Г-6-ФДГГ, серповидно-клеточная анемия, наследственный микросфероцитоз и др.) характерно отсроченное (после 24 ч жизни) появление признаков гемолиза, а также изменение формы и размеров эритроцитов при морфологическом иссле­довании мазка крови, нарушение их осмотической стойкости.

Несмотря на отличия в патогенезе, сходными клини­ческими и лабораторными признаками сопровождаются гипербилирубинемии, обусловленные полицитемией/повышенной вязкостью крови, а также повышенным экстравазальным образованием билирубина (при множественных и обширных экхимозах, больших кефалогематомах и др.).

2.4.3.2. Гипербилирубинемия, обусловленная нарушением конъюгации билирубина (конъюгационные желтухи) Конъюгационные желтухи обусловлены преимуществен­ным нарушением конъюгации билирубина в гепатоцитах (желтухи, связанные с исключительно грудным вскармлива­нием при гипогалактии) и особенностями состава грудного молока (при семейной транзиторной гипербилирубинемии Ариаса-Люцея-Дрискола) (при нормальном уровне лакта­ции); желтухи, обусловленные диабетической фетопатией и врожденным гипотиреозом. Выраженные нарушения конъ­югации билирубина отмечаются при ряде наследственных заболеваний: синдроме Криглера-Найяра I и II типов, син­дроме Жильбера и др.

Конъюгационные желтухи характеризуются призна­ками, представленными ниже.

Динамика желтухи:

■ появляется не ранее 24 ч после рождения;

■ продолжает нарастать или остается выраженной по­сле 4 сут жизни;

■ сохраняется более 10 дней жизни.

Особенности клинической картины:

■ кожные покровы имеют оранжевый оттенок;

■ пальпаторно размеры печени и селезенки не увели­чены;

■ кал и моча обычной окраски.

Лабораторные критерии:

■ концентрация ОБ в пуповинной крови (в момент рож­дения) - менее 51 мкмоль;

■ концентрация гемоглобина в пуповинной крови соот­ветствует норме;

■ почасовой прирост билирубина в 1-е сутки жизни ме­нее 6,8 мкмоль/л в час;

■ максимальная концентрация ОБ на 3-4-е сутки в пе­риферической/венозной крови у доношенных детей >255 мкмоль/л;

■ ОБ крови повышается за счет непрямой фракции;

■ относительная доля прямой фракции составляет ме­нее 20%.

Гипербилирубинемия, обусловленная повышением кишечной реабсорбции, чаще всего наблюдается при высо­кой кишечной непроходимости.

Клиническая картина зависит от причины кишечной непроходимости (атрезия двенадцатиперстной кишки, пилоростеноз, обструкция кишечника объемным образованием и т.п.), а также нередко сопутствующими симптомами обез­воживания и гипогликемии.

Лабораторные критерии сходны с критериями конъюгационной желтухи.

Непрямая гипербилирубинемия смешанного генеза чаще всего является ранним клиническим проявлением врожден­ной или перинатальной инфекции. Клиническая картина и лабораторные признаки являются составной частью симптомокомплекса TORCHES или сепсиса.

2.5. Стандартный план обследования новорожденного с подозрением на патологическую желтуху

■ Уточнение срока появления желтухи.

■ Физикальный осмотр (степень распространенности желтухи, размеры печени и селезенки, цвет стула и мочи).

■ Группа крови и Rh-фактор, в случае подозрения на ГБН - проба Кумбса.

■ Клинический анализ крови (Hb, ретикулоциты, осо­бенности лейкоцитарной формулы крови и др.).

■ Биохимический анализ крови (билирубин и его фрак­ции, другое - по показаниям).

■ УЗИ органов брюшной полости.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1. Лечебные мероприятия, направленные на уменьшение концентрации НБ в сыворотке крови

Общие принципы

1. Создание оптимальных условий для ранней неонатальной адаптации ребенка.

2. Все здоровые и условно здоровые новорожденные нуждаются в проведении раннего (начиная с первого часа жизни) и регулярного грудного вскармливания (уровень доказательности B). Необходимо рекомендовать матери кормить грудью (отношение к грудному вскармливанию при ГБН изложено в соответствующих клинических рекоменда­циях) как минимум 8-12 раз в сутки без ночного перерыва в течение первых нескольких дней жизни. Увеличение частоты кормления грудью снижает вероятность последу­ющей тяжелой гипербилирубинемии у новорожденных при грудном вскармливании (уровень доказательности D).

3. Дополнительное введение воды либо растворов глю­козы новорожденным, находящимся на грудном вскармли­вании, при отсутствии признаков дегидратации не показано, так как не предупреждает развитие гипербилирубинемии и не снижает уровень ОБ сыворотки.

4. В качестве крайней меры может рассматриваться временное (1-3 дня) прекращение грудного вскармлива­ния и переход на кормление адаптированной смесью, что может способствовать снижению уровня билирубина и/или повышению эффективности фототерапии в случае желтухи, обусловленной составом грудного молока (уровень дока­зательности D). В случаях медицинских противопоказаний к раннему прикладыванию к груди или избыточной убыли первоначальной массы тела к 3-4-му дню жизни новорож­денным необходимо организовать докорм адаптированной питательной смесью.

5. Поддержание оптимальной температуры тела, обе­спечение достаточным количеством жидкости и питательных веществ, профилактика гипогликемии, гипоксемии и ацидоза.

3.1.2. Фототерапия

Основным методом лечения непрямой гипербилирубинемии является фототерапия. При неэффективности фото­терапии и угрозе развития БЭ показано проведение ОЗПК (уровень доказательности A).

3.1.2.1. Виды фототерапии

■ Традиционная: использование одного источника све­та - люминесцентных ламп голубого света.

■ LED-фототерапия: использование светодиодов, обе­спечивает меньшие потери жидкости организмом.

■ Фиброоптическая фототерапия: использование одного источника света с волоконно-оптическим кабелем, че­рез который световой луч проходит на гибкую светя­щуюся поверхность, где помещается ребенок или может быть ею обернут. Может быть использована у недоно­шенных новорожденных, не требует защиты глаз.

■ Комбинированная фототерапия: осуществляется с по­мощью двух и более источников света (две единицы и более или сочетание ламп обычной и фиброоптической фототерапии). Показана для лечения как до­ношенных, так и недоношенных новорожденных при наличии хотя бы одного признака:

- если почасовой прирост ОБ > 6,8 мкмоль/л в час;

- если через 72 ч уровень ОБ находится на уровне менее 50 мкмоль/л от порогового значения для на­чала ОЗПК;

- если после проведения фототерапии в течение 6 ч уровень ОБ повышается или не снижается.

Проведение фототерапии в непрерывном режиме (в течение суток , допустимы лишь перерывы на кормление и манипуляции не более 30 мин) более предпочтительно (уро­вень доказательности A).

3.1.2.2. Техника фототерапии при использовании установок с традиционными и LED-источниками света

■ Обнаженный ребенок помещается в кувез или кроватку с термоматрасом (выбор режима зависит от ГВ ребенка, особенностей терморегуляции, при этом температура тела ребенка должна быть в пределах 36,6 - 37,0 °С);

■ глаза ребенка и половые органы мальчиков должны быть защищены светонепроницаемым материалом;

■ источник фототерапии располагается над ребенком на высоте 50-55 см; если ребенок находится в кувезе, то расстояние от верхней стенки кувеза до лампы фототерапии должно быть 5,0 см;

■ фототерапия при помощи установок, не предназна­ченных для домашнего использования, должна прово­диться в палатах для новорожденных под контролем среднего медицинского персонала;

■ каждые 1-2 ч фототерапии необходимо менять по­ложение ребенка по отношению к источнику света, переворачивая его поочередно вверх животом или спиной;

■ каждые 2 ч необходимо измерять температуру тела ребенка;

■ при отсутствии противопоказаний необходимо сохра­нять кормление материнским молоком в полном объеме;

■ физиологическая потребность ребенка в жидкости увеличивается на 10-20%, при невозможности уве­личения объема питания проводится инфузионная терапия;

■ в процессе фототерапии нельзя ориентироваться на цвет кожных покровов и показатели приборов для чрескожного измерения билирубина;

■ всем детям, получающим фототерапию, необходимо ежедневно проводить биохимический анализ крови на билирубин (при угрозе БЭ - каждые 6-12 ч); толь­ко результаты стандартного биохимического анализа крови могут служить критерием эффективности фото­терапии;

■ фототерапия может быть прекращена, если отсутству­ют признаки патологического прироста билирубина, а концентрация ОБ в сыворотке крови стала ниже зна­чений, послуживших основанием для начала фототе­рапии;

■ через 12 ч после окончания фототерапии необходимо контрольное исследование билирубина крови;

■ у некоторых детей в ответ на фототерапию может по­явиться аллергическая сыпь, участиться и измениться цвет стула, появиться бронзовый оттенок кожи, кото­рые бесследно исчезают после прекращения фототе­рапии.

3.1.2.3. Показания для фототерапии и ОЗПК у доношенных новорожденных и недоношенных детей ГВ 35 нед и более при непрямой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН

Эти показания в раннем неонатальном периоде основы­ваются на определении пороговых значений ОБ сыворотки крови в зависимости от постнатального возраста в часах и наличия или отсутствия факторов риска. При быстром нарастании уровня билирубина и при критической гипербилирубинемии фототерапию необходимо проводить в непрерывном режиме (уровень доказательности B). Во всех случаях наличия у ребенка факторов риска, повы­шающих вероятность развития БЭ, фототерапию необходимо начинать при минимальных значениях билирубина. Пока­зания, разработанные Американской академией педиатрии (AAP) в 2004 г., представлены в приложении (уровень дока­зательности D).

Комментарий. Важно отметить, что показания к фото­терапии и ОЗПК (AAP, 2004) определяют тактику веде­ния только детей ГВ 35 нед и более и ограничены ранним неонатальном периодом. В связи с недостаточностью объ­ективных данных об условиях, при которых БЭ может воз­никнуть у новорожденных после окончания первой недели жизни, большинство экспертов РОН предлагают расширить действие этих рекомендаций до конца неонатального пери­ода. Вместе с тем у доношенных детей с наследственными нарушениями обмена (например, с синдромом Криглера-Найара), нуждающихся в длительном проведении фототера­пии, показания к ОЗПК должны определяться консилиумом специалистов с учетом патогенеза заболевания и индиви­дуальной реакции ЦНС ребенка на хроническую непрямую гипербилирубинемию (мнение экспертов РОН, уровень доказательности D).

3.1.2.4. Показания к фототерапии и ОЗПК у недоношенных детей ГВ менее 35 нед при непрямой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН

Эксперты РОН для определения показаний к фото­терапии и ОЗПК у недоношенных с учетом ГВ и допол­нительных факторов риска рекомендуют использовать модифицированные рекомендации AAP, представленные в приложении.

Вместе с тем, учитывая высокий риск осложнений ОЗПК у глубоконедоношенных детей, окончательное реше­ние о проведении операции у детей, родившихся ранее 32-й недели гестации, должен принимать консилиум вра­чей-специалистов (мнение экспертов РОН, уровень доказа­тельности D).

Эффективность при непрямой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН, должна оцениваться каждые 12 ч после ее начала путем измерения концентрации ОБ в сыворотке крови стандартными лабораторными методами. В случае неэффективности фототерапии осуществляются подготовка и проведение ОЗПК (уровень доказательности A). Показания к проведению операции, разработанные AAP в 2004 г., пред­ставлены в приложении (уровень доказательности A).

При снижении концентрации ОБ на фоне проводимой фототерапии лечение продолжается до момента, когда при плановом биохимическом исследовании билирубина его концентрация оказывается на 25% ниже значений, явив­шихся показанием к началу фототерапии. Через 12 ч после завершения фототерапии должно быть проведено контроль­ное исследование билирубина, продолжение фототерапии при концентрациях билирубина ниже указанных в прило­жениях является необоснованным и потенциально опасным.

3.2. Оперативное лечение

При неэффективности фототерапии основным мето­дом оперативного лечения гипербилирубинемии, угро­жающей развитием БЭ, является ОЗПК.

3.2.1. Правила подготовки и проведения операции

1. Обязательно получение от родителей информирован­ного согласия на проведение ОЗПК.

2. Дети не должны получать энтеральное питание в тече­ние последних 3 ч до предполагаемого начала операции.

3. В желудок перед операцией должен быть введен постоянный зонд, через который необходимо периодически удалять содержимое желудка.

4. Перед операцией необходимо сделать очистительную клизму.

5. В течение всего процесса подготовки к ОЗПК, выпол­нения операции и последующего ведения ребенка необхо­дим постоянный мониторинг витальных функций (ЧСС, ЧД, сатурация, АД, температура тела).

6. Донорская кровь и (или) ее компоненты при ОЗПК переливаются из расчета 150-170 мл/кг массы тела для доно­шенного ребенка и 170-180 мл/кг для недоношенного (при­мер расчета объема замещения представлен в приложении).

7. Соотношение эритроцитарной массы/взвеси и свеже­замороженной плазмы (СЗП) составляет 2:1.

8. Согласно приказу Минздрава России от 2.04.2013 № 183н "Об утверждении правил клинического использо­вания донорской крови и (или) ее компонентов" при транс­фузии (переливании) донорской крови и (или) эритроцитсодержащих компонентов новорожденным:

■ переливаются эритроцитсодержащие компоненты, обедненные лейкоцитами (эритроцитная взвесь, эритроцитная масса, отмытые эритроциты, разморожен­ные и отмытые эритроциты);

■ при подборе компонентов донорской крови для трансфузии (переливания) учитывается, что мать является нежелательным донором СЗП для новорож­денного, поскольку плазма матери может содержать аллоиммунные антитела против эритроцитов ново­рожденного, а отец является нежелательным донором эритроцитсодержащих компонентов, поскольку про­тив антигенов отца в крови новорожденного могут быть антитела, проникшие из кровотока матери через плаценту;

■ наиболее предпочтительной является трансфузия не­гативного по цитомегаловирусу эритроцитосодержащего компонента;

■ для ОЗПК используются эритроцитсодержащие компо­ненты со сроком хранения не более 5 дней с момента заготовки компонента;

■ подбор компонентов донорской крови осуществляет­ся в соответствии с группой крови и резус-фактором реципиента.

9. Манипуляцию выполняют в палате/отделении реа­нимации и интенсивной терапии новорожденных (ПИТН/ ОРИТН) (в акушерских отделениях МО I уровня оказания перинатальной помощи - в процедурном кабинете);

10. До начала операции у новорожденных, которые находятся в тяжелом состоянии, стандартными методами интенсивной терапии должны быть устранены ацидоз, гипоксемия, гипогликемия, электролитные нарушения, гемодинамические расстройства, гипотермия и т.д.

11. ОЗПК проводит бригада, состоящая, как минимум, из двух человек: врача (неонатолога/анестезиолога-реаниматолога/педиатра) и детской медицинской сестры.

12. Обязательно строгое соблюдение правил асептики и антисептики.

13. В истории болезни заполняется протокол ОЗПК (см. приложение).

3.2.2. Техника проведения ОЗПК

■ Уложить ребенка в заранее согретую открытую реани­мационную систему с сервоконтролем;

■ зафиксировать конечности ребенка путем надежного пеленания, кожа живота остается открытой;

■ при строгом соблюдении правил асептики и антисеп­тики установить и зафиксировать пупочный катетер с присоединенным к нему заранее тройником;

■ при наличии противопоказаний для катетеризации пупочной вены ОЗПК проводят через любую другую центральную вену;

■ компоненты донорской крови предварительно необ­ходимо согреть до температуры 36-37 °С;

■ первую порцию выводимой крови необходимо ото­брать для биохимического исследования на уровень билирубина;

■ далее последовательно проводят постепенное вы­ведение крови ребенка и последующее восполнение выведенного объема;

■ объем одного замещения (однократного выведения крови) и одного восполнения (однократного введения компонентов крови) зависит от массы тела ребенка, ГВ и тяжести состояния ребенка (у доношенных -10-20 мл/кг, у недоношенных - 5-10 мл/кг под обяза­тельным контролем показателей гемодинамики, дыха­ния и функции почек);

■ скорость одного замещения - 3-4 мл/мин;

■ на 2 шприца эритроцитарной массы вводится 1 шприц СЗП;

■ после каждых 100 мл замещающей среды (эритроцитарной массы и плазмы) вводят 1,0-2,0 мл 10% рас­твора глюконата кальция или 0,5 мл 10% раствора хлористого кальция, предварительно разведенных в 5,0 мл 5 % глюкозы (только между шприцами с эритроцитарной массой!);

■ перед окончанием операции осуществляется забор крови на билирубин;

■ в результате операции (с учетом крови, взятой на био­химическое исследование) суммарный объем вводи­мых компонентов донорской крови должен быть ра­вен суммарному объему выведенной крови ребенка.

NB! О безусловной эффективности ОЗПК свидетель­ствует более чем двукратное снижение концентрации билирубина в сыворотке крови ребенка к концу операции.

3.2.3. Ведение ребенка в послеоперационном периоде

1. Продолжить мониторинг витальных функций.

2. Энтеральное питание после ОЗПК начинать с осторож­ностью, малыми порциями (дробно) под контролем кишеч­ной перистальтики, с постепенным расширением объема кормления при условии удовлетворительной переносимости кормления.

3. Продолжить фототерапию.

4. Продолжить поддерживающую и симптоматическую терапию.

5. Удаление пупочного катетера сразу после операции не рекомендуется в связи с вероятностью повторного про­ведения ОЗПК.

6. Контроль уровня билирубина выполняется через 12 ч после ОЗПК, далее по показаниям, но не реже 1 раза в 24 ч до 7-х суток жизни.

7. Контроль гликемии - через 1 ч после ОЗПК, далее по показаниям.

Согласно приказу Минздрава России № 183н после окончания трансфузии (переливания) донорской крови и (или) ее компонентов донорский контейнер с оставшейся донорской кровью и (или) ее компонентами (5 мл), а также пробирка с кровью реципиента, использованная для про­ведения проб на индивидуальную совместимость, подлежат обязательному сохранению в течение 48 ч при температуре 2-6° С в холодильном оборудовании.

3.2.4. Возможные осложнения ОЗПК

В процессе ОЗПК и в раннем постоперационном периоде возможно развитие следующих осложнений (уровень дока­зательности С).

1. Со стороны сердечно-сосудистой системы:

■ аритмия;

■ объемная перегрузка;

■ застойная сердечная недостаточность;

■ остановка кровообращения.

2. Гематологические:

■ передозировка гепарина;

■ нейтропения;

■ тромбоцитопения;

■ реакция "трансплантат против хозяина".

3. Инфекционные:

■ бактериальные и вирусные инфекции.

4. Метаболические:

■ ацидоз;

■ гипокальциемия;

■ гипогликемия;

■ гиперкалиемия;

■ гипернатриемия.

5. Сосудистые:

■ эмболии;

■ тромбозы;

■ некротизирующий энтероколит;

■ портальная гипертензия;

■ перфорация сосудов пуповины.

6. Системные:

■ гипотермия.

3.3. Неэффективные и потенциально опасные методы лечения, которые следует исключить из клинической практики

1) Инфузионная терапия имеет ограниченные показа­ния при гипербилирубинемии, если нет других показаний, так как уровень токсичного непрямого жирорастворимого билирубина не может быть снижен введением дополнитель­ных водных растворов. Дополнительная инфузия водного раствора 5-10% глюкозы новорожденным с гипербилирубинемией показана только при развитии эксикоза на фоне интенсивной фототерапии, парентеральное введение жид­кости определяется другими показаниями (рвота, патологи­ческая потеря жидкости, др.) (мнение экспертов РОН, уро­вень доказательности D).

2) Включение в программу инфузионной терапии СЗП и альбумина при гипербилирубинемии не рекомендуется и не оправдано с позиции доказательной медицины. Дан­ные препараты должны применяться по строгим показаниям (уровень доказательности B).

3) Назначение фенобарбитала. Значимая индукция фер­ментов печени происходит не ранее 3 дней от момента его при­менения, чаще к концу первой недели жизни. Кроме того, при лечении желтухи фенобарбиталом возникают нежелатель­ные эффекты в виде вялости, угнетения дыхания и снижения активности сосания. По этим причинам в течение последних 15-20 лет фенобарбитал для лечения гипербилирубинемии в мире не применяется (уровень доказательности A).

4) Нет убедительных научных доказательств и патоге­нетического обоснования для лечения непрямой гипербилирубинемии гепатопротективными и желчегонными пре­паратами (Эссенциале, ЛИВ-52, Хофитол и др.). Препараты урсодезоксихолевой кислоты показаны только при развитии синдрома холестаза (мнение экспертов РОН, уровень дока­зательности D).

4. Выписка из стационара

4.1. Условия выписки из стационара доношенных новорожденных с непрямой гипербилирубинемией

Показания к выписке доношенных новорожденных, получавших фототерапию по поводу непрямой гипербилирубинемии, не связанной с ГБН:

■ удовлетворительное общее состояние;

■ снижение интенсивности желтухи в динамике;

■ концентрация билирубина сыворотки крови менее той, которая требует лечения спустя 12 ч и более по­сле окончания фототерапии;

■ в случае ранней выписки необходимо ориентировать­ся на центильную кривую Bhutani V.K. и учитывать ре­альные возможности педиатрической службы региона в обеспечении динамического наблюдения за ребен­ком после выписки из стационара.

При выписке ребенка из ОПННД следует помнить, что непрямая гипербилирубинемия редко является единственным патологическим состоянием, определяющим длительность стационарного лечения. Сроки выписки ребенка зависят от результатов лечения основного и сопутствующих заболеваний.

4.2. Особенности наблюдения на амбулаторном этапе за новорожденным с гипербилирубинемией

Наиболее опасный период с точки зрения риска раз­вития БЭ - первые 7 дней жизни (уровень доказательности B), следовательно, тактика наблюдения и лечения ребенка не отличается от таковой в условиях стационара. У детей старше 7 дней жизни риск БЭ уменьшается, однако недо­статочно объективных данных для изменения показаний к лечению в позднем неонатальном периоде (мнение экс­пертов РОН, уровень доказательности D).

Во всех случаях патологической желтухи, генез кото­рой не уточнен, необходимо проведение дополнительного обследования:

■ анамнестические данные;

■ наличие указаний на патологическую желтуху в неонатальном периоде в семье и/или синдрома Жильбера;

■ клинические данные:

- степень выраженности желтухи, размеры печени и селезенки, цвет стула и мочи;

■ вид вскармливания, динамика массы тела;

■ наличие срыгиваний и/или рвот, кратность стула;

■ клинический анализ крови;

■ биохимия крови, включающая билирубин и его фрак­ции, печеночные тесты АЛТ, АСТ, ГГТ;

■ гормоны крови: Т₄св, ТТГ.

Таким образом, поводом для госпитализации ребенка в ОПННД перинатального центра или детской больницы является как необходимость дополнительного обследо­вания, которое трудно организовать в условиях детской поликлиники, так и необходимость лечения патологической гипербилирубинемии.

5. Критерии оценки качества медицинской помощи

Вид медицинской помощи: специализированная.

Возрастная группа: доношенные и недоношенные ново­рожденные.

Условия оказания медицинской помощи: стационарно.

Форма оказания медицинской помощи: плановая/экс­тренная.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)