Эволюция подходов к оценке боли у новорожденных

• Фомин Сергей Александрович
• Александрович Юрий Станиславович
• Фомина Екатерина Александровна

РезюмеВ статье освещается проблема объективизации оценки выраженности болевого синдрома у новорожденных, в частности с экстремально низкой массой тела. Продемонстрирована эволюция подходов к оценке боли у недоношенных. Особое место уделено последствиям и проявлениям некупированной боли у новорожденного. В статье рассмотрены маркеры боли, относящиеся к группе стероидных гормонов. Проведено сравнение возможностей мультистероидного анализа относительно маркеров шкал оценки боли.

Ключевые слова:новорожденный, недоношенный, боль, аналгезия, стероидогенез, минералокортикоиды, катехо-ламины, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, тандемная хроматография/масс-спектрометрия

Все новорожденные сталкиваются с болезненными процедурами вскоре после рождения, а нередко даже внутриутробно. В отделениях реанимации и интенсив­ной терапии новорожденных (ОРИТН) дети чаще подверга­ются боли, особенно в случае преждевременных родов [1]. Болезненные воздействия могут приводить к нарушениям сна, проблемам с питанием, энурезу, потере недавно сфор­мировавшихся навыков, перевозбуждению, негативным эмоциональным реакциям [2]. Последствия, проявившиеся в периоде раннего детства и в подростковом возрасте, мо­гут также выразиться в нарушении восприятия боли, хрони­ческим болевым синдромом и даже соматическими жало­бами [3]. Несмотря на достижения последних лет в оценке и управлении болью, до 65% [4], а, по некоторым данным, даже 74%, случаев боли у новорожденных остаются без должного обезболивания [5], что примерно вдвое меньше, чем число случаев выявленной боли. Simons и соавт. [1] до­казали, что каждый новорожденный в ОРИТН в среднем под­вергается 14 болезненным процедурам ежедневно и 39,7% из них не получают никакой аналгезии.

Международная ассоциация по изучению боли (International Association for the Study of Pain - IASP) опре­деляет боль как "неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, сопровождающееся фактическим или воз­можным повреждением тканей, или состояние, словесное описание которого соответствует подобному поврежде­нию. Боль всегда субъективна. Каждый человек имеет соб­ственное понимание боли через опыт, связанный с травмой в ранней жизни" [6]. В 1980-х гг. было распространено мне­ние, что новорожденные не способны ощущать боль, а если даже они ее испытывают, это факт малозначимый, так как они ее не помнят [7]. И даже если новорожденный испыты­вает боль от медицинских процедур, их польза гораздо более значима, чем "этот небольшой эмоциональный и жизненный опыт" [8]. К таким выводам клиницистов подталкивали мне­ние о недостаточной миелинизации нервных волокон и зре­лости ноцицепторов, а также системы нейротрансмиттеров, высокие концентрации β-эндорфинов и повышенная прони­цаемость гематоэнцефалического барьера для них. В 1987 г. Anand и Hickey [9] доказали, что все анатомические обра­зования, необходимые для проведения болевых импульсов, готовы к моменту родов: нервные волокна достаточно миелинизированы уже во II триместре беременности и полно­стью миелинизированы к 30-37-й неделе внутриутробного развития. Более того, проведение болевого импульса воз­можно даже при неполной миелинизации (пусть и с меньшей скоростью) [9]. Афферентные болевые тракты присутствуют даже у новорожденных минимальных сроков гестации: к 8-14-й неделе определяется большинство нейропептидов -трансмиттеров боли, к 20-й - развиты ноцицепторы (вклю­чая кожу и слизистые), а в коре головного мозга нормальное количество нейронов - 10 млрд [10]. Результаты фетальной хирургии в США свидетельствуют о том, что даже в 14-17 нед плод отвечает на болевые стимулы [11]. Благодаря этим находкам IASP в 2001 г. внесла существенное дополнение в определение боли: "неспособность общаться никоим обра­зом не отрицает возможность того, что человек испытывает боль и нуждается в соответствующем обезболивании", - ука­зывая на необходимость оценки боли у новорожденных [12]. Дальнейшие исследования навели на мысль о том, что ново­рожденные испытывают боль даже в большей степени, чем взрослые [13]. В 2000 г. Anand и соавт. предположили, что недоношенные демонстрируют повышенную болевую чув­ствительность из-за недостатка нейротрансмиттеров в нис­ходящих модулирующих трактах [14]. Из-за общей незре­лости организма новорожденные не способны осознанно модулировать болевой ответ [15].

Вариации гормонального и метаболического ответа на хирургическое вмешательство у доношенных и недоношен­ных [16], более низкий уровень клиренса анестетиков из плазмы требуют установления возрастных и иных, осно­ванных на принципах доказательной медицины алгоритмов анестезиологического обеспечения у этих детей [17, 18]. "По сравнению с более старшими детьми новорожденные демонстрируют более выраженные гормональные, метабо­лические, сердечно-сосудистые реакции на хирургические операции и могут потребовать относительно более высоких доз анестетиков и анальгетиков для адекватного контроля боли" [19].

Оценка боли включает идентификацию потенциально-болезненной ситуации, количественную оценку боли и необходимость аналгезии. Все это затрудняется отсут­ствием вербализованной субъективной оценки интенсивно­сти боли и локализации ее очага у новорожденных. Именно неадекватная оценка боли ведет к ее недостаточному купи­рованию. Первыми симптомами боли в этой возрастной группе являются нарушения сна, тревожность, возбуждение и плач, сопровождающиеся повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и артериальным давлением (АД). Плач снижает дыхательные объемы и сатурацию. Большинство педиатрических шкал оценки боли включает как поведен­ческие (гримасы, плач, двигательное возбуждение, измене­ния поведения и общего состояния), так и физиологические параметры (ЧСС, АД, метаболиты, газы крови, гормональные сдвиги). Притом что эти параметры не вполне коррелируют друг с другом [20], применяемые одновременно, они повы­шают эффективность оценки. Если поведенческие признаки в оценке боли более-менее специфичны, то физиологи­ческие параметры могут отражать множество процессов, происходящих в детском организме, и потому они неспеци­фичны при оценке боли [20]. Следует отметить что ряд шкал (FLACC: face - лицо/гримаса, legs - положение ног, activity -активность, cry - плач, consolabylity - утешаемость), CHEOPS (Children's Hospital of Eastern Ontario Pain Scale - шкала, разработанная детской больницей Восточного Онтарио), OPS (Objective Pain Scale - объективная шкала боли) созда­вались для детей раннего и среднего возраста (до 7 лет) и потом были адаптированы для новорожденных [21]. Шкалы для оценки боли детально описаны в монографии Ю.С. Алек­сандровича и В.И. Гордеева [22], а наиболее распространен­ные из них представлены в табл. 1.

У новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) плач приводит к истощению, поэтому такие дети, зачастую слабо реагирующие на боль и другие раздражи­тели, должны находиться в зоне повышенного внимания. Помимо фактора зрелости и быстрого истощения важно и то, что само по себе общее состояние тоже модулирует болевую реакцию [23]: дети, полностью проснувшиеся перед уколом пятки, показали более устойчивые поведенческие и физио­логические реакции по сравнению с дремлющими (причем как рожденные в срок, так и недоношенные). Положение "кенгуру" и материнский контакт приводят к высвобожде­нию эндогенных эндорфинов и вносят вклад в модуляцию болевых импульсов на уровне спинного мозга [24]. Также у детей, рожденных матерями, страдающими диабетом, вслед­ствие гипогликемии часто наблюдаются симптомы, которые могут осложнить оценку боли (высокотональный корот­кий плач, апатия, мышечная гипотония, тахипноэ, апноэ, возбуждение, тремор, судорожная готовность - которые развиваются вследствие задержки развития центральной нервной системы, гетерохронии развития органов и систем, формирующихся под влиянием контринсулярной активности кортизола [24]. Все указанные обстоятельства затруд­няют объективную оценку боли, особенно у недоношенных, доля которых в целом в мире варьирует от 5 до 18% [25]. Этих детей часто обследуют на наличие гормональных рас­стройств и аномалий, что дает новые возможности по объ­ективизации оценки болевого синдрома в клинических усло­виях [26].

Lagercrantz и соавт. [27], определяя уровни катехоламинов в артериальной крови, выяснили, что малоболез­ненные процедуры (взвешивание, мытье, смена памперсов и пеленок, не превышающие 10 мин) ведут к 60% повыше­нию норадреналина, однако повышение адреналина не было столь значимым. Поскольку эти медиаторы влияют на микро­циркуляцию, стали использовать неинвазивные методики ее оценки для объективизации влияния боли на новорожден­ного. Например, были обнаружены изменения микроцирку­ляции при миалгии [28]. Однако большинство исследований микроциркуляции у новорожденных посвящено критиче­ским состояниям [29]. GenzeL-Boroviczny и соавт. [30] при­меняли спектральное изображение с ортогональной поля­ризацией (orthogonaL poLarization spectraL imaging - OPS), чтобы изучать, как влияет переливание крови у анемичных младенцев. Поляризованным зеленым светом подсвечивали исследуемую область (чаще всего буккальную или подъязычную слизистую). Этот свет абсорбируется эритроцитами и отражается от ортогонально расположенного детектора, что отсеивает поверхностные отражения и дает высоко­контрастную картину движения эритроцитов в русле. Было обнаружено достоверное повышение числа функционирую­щих капилляров в течение 2 ч после трансфузии с последую­щим подъемом в течение еще 24 ч (притом что иные методы не показали никакой реакции организма). Top и соавт. [31] с помощью OPS обнаружили улучшение микроциркуляции у детей с гипоксемической дыхательной недостаточностью при ингаляции закиси азота. Боковая темнопольная микро­скопия (sidestream darkfield - SDF), основанная на кон­цепции Sherman и соавт. [32], вместо трансиллюминации использующая стробоскопические светодиоды, показала еще лучшие, чем OPS, результаты.

Однако надежность, точность и клиническая полезность пульсоксиметрии при оценке болевого синдрома снижа­ются при воздействии внешней освещенности, пигментации кожи, дисгемоглобинемии, низких периферических показа­телях перфузии и движениях ребенка [33], не учитывают циркадность и т.п. Шунтирование слева направо, гиповолемия, врожденные пороки сердца и неонатальный сеп­сис также влияют на показатели [34]. Сильная корреляция гемодинамических реакций и лицевой моторики была обна­ружена в исследовании Stevens и соавт., менее выражены были корреляции с ЧСС и сатурацией кислорода [35]. Таким образом, безопасный, доступный и простой метод исследо­вания не давал полной картины реакции новорожденного на стресс и боль, поэтому были предприняты попытки оце­нить их биохимическими методами. Однако их инвазивность и относительная дороговизна ограничивают применение для оценки боли у всех новорожденных. Кроме того, для новорожденных разных сроков гестации, зрелости, массы тела и сопутствующей патологии необходимо установить референсные интервалы (РИ) для лабораторных маркеров боли [26].

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) функционирует уже со II триместра беременности [36]. До 30 нед гестационного возраста уровень фетального кортизола низкий (5-10 мг/мл), вырастая до 20 мг/мл к 36-й не­деле и продолжая увеличиваться до 45 мг/мл перед родами, а пик (до 200 мг/мл) приходится на первые часы после рождения [37]. Этот рост отражает изменения, необхо­димые для перехода к внеутробному существованию. У детей старшего возраста и взрослых надпочечниковая недостаточность диагностируется, если стимулированный адренокортикотропным гормоном (АКТГ) уровень кортизола не превышает 500 нмоль/л [38], однако для новорожден­ных с ЭНМТ в качестве скринингового порога Korte и соавт. рекомендует уровни 414 и даже 138 нмоль/л (при гестации <29 нед) [39]. Фетальный стероидогенез изменяется в про­цессе развития и родов, в том числе под влиянием фер­ментов плаценты, в свою очередь подверженных действию глюкокортикоидов, провоспалительных цитокинов и свободнорадикального кислорода. Поэтому преждевременное созревание плаценты и ее вес, инициация и сам процесс родов, а также внутриутробные инфекции также влияют на уровень стероидов в пуповинной крови [40].

Ряд авторов применяют определение кортизола в слюне как метод, более релевантный уровню активного гормона в крови, так как его 90% связано со специфическим белком-переносчиком, 7% - с альбумином и только около 3% биоак­тивны [41]. Болезненные процедуры (укол пятки или вакци­нация) повышают уровень кортизола в слюне у доношенных новорожденных [42], в то время как массаж, кормление или прослушивание записанных звуков сердцебиения матери снижают [43]. Релевантные изменения отмечены и для сыво­роточного кортизола: 243±146 мкмоль/л после укола пятки в группе без массажа и 177±80 мкмоль/л после массажа [44]. Взаимодействие в течение 15 мин с невовлеченным роди­телем также повышает уровень кортизола, в то время как игра с эмпатирующей матерью снижает [45]. У недоно­шенных незрелость или критические состояния также сни­жают продукцию кортизола: дети с массой тела <1500 г и бронхолегочной дисплазией имеют достоверно сни­женный ответ на АКТГ [46]. Даже здоровые недоношен­ные, рожденные до 28-й недели гестации не показывают той же корреляции между дозой АКТГ и ответом на него, в отличие от детей, рожденных в 28-32 нед [47]. Веро­ятно, у этих детей продукция кортизола достаточна для поддержания физиологических функций в норме, однако она явно недостаточна в условиях стресса. В то же время длительные высокие уровни кортизола повышают риск ког­нитивных и поведенческих проблем, гипертонии, развития метаболического синдрома уже в раннем детском возрасте [48, 49]. Taylor, Schuller и соавт. выявили снижение кортизола у детей, рожденных путем кесарева сечения [50], по сравнению с вагинальными родами. Различия концен­траций питуитарных и надпочечниковых гормонов были обнаружены между рожденными с ЭНМТ, недоношенными и доношенными младенцами [51]. Фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормоны (ЛГ), андростендион и тестостерон были достоверно выше в первой группе [52]. В более ранних исследованиях было установлено что девочки, рожденные в 31-37 нед гестации, имели значимо более высокий уровень ФСГ (5,4±1,8 МЕ/л), чем мальчики (1,5±0,08 МЕ/л), но в то же время меньший, чем доно­шенные [53]. Также была обнаружена значимая обратная корреляция уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОПГ) с количеством инвазивных процедур [54].

Ограничения радиоиммунологического анализа (РИА) при низких концентрациях половых стероидов привели к использованию метода масс-спектрометрии для определе­ния циркулирующего тестостерона (и полученные концен­трации были ниже, чем при РИА) [55]. Иммуноферментный анализ (ИФА) тоже малоприменим для определения половых стероидов у новорожденных, из-за наличия фетальной зоны коры надпочечников (составляющей до 80% надпочечника по массе, которая инволюционирует в течение несколь­ких месяцев после родов, оставаясь активной у недоно­шенных как минимум до возраста, соответствующего сроку полной гестации) [56]. Фетальная зона отличается низкой активностью 21-гидроксилазы, 11β-гидроксилазы [57] и 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (которая до 23 нед никак не определяется и не активна до 30-й недели, по­этому плод для синтеза кортизола использует плацентарный 17-ОПГ) [58]. Кроме того, в условиях стресса даже у доношенных новорожденных активность 11β-гидрокси-лазы уменьшается [59]. Все это приводит к росту концен­траций необычных вариантов стероидов (образующихся другими путями), которые перекрестно реагируют при ИФА [56]. Поэтому LC-MS/MS-метод становится базовым для ана­лиза стероидного профиля, особенно у недоношенных [26].

В 2008 г. (табл. 2) методом LC-MS/MS на основе анализа образцов 12 здоровых доношенных мальчиков и 14 дево­чек 9-40 дней жизни установлены РИ для андростендиона, 17-ОПГ, дегидроэпиандростерона (ДЭА), прегненолона, тестостерона и кортизола [60]. Также авторы предложили примененять метилтестостерон как альтернативу меченному дейтерием стандарту и указали преимущества жидкостной хроматографии перед газовой (меньше требуемый объем -0,5 против 1,0 мл; часть авторов указывают на невозмож­ность получения объема 1 мл у недоношенных).

Позднее авторы внесли дополнения для 11-деоксикорти-зола, кортизола и кортизона (59) у детей в возрасте 3 дней (табл. 3). Интересно, что уровень кортизола при этом был чуть ниже: авторы предположили, что это связано с большим размером когорт (23 мальчика, 27 девочек), хотя в других исследованиях были обратные соотношения.

A. KuLLe в 2013 г. посредством ультраточного тандемного метода жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (UPLC-MS/MS), позволившим анализировать даже минималь­ные количества крови (0,1 мл) и определять 8 С₂₁-стероидов (производных 21-членного кольца холестерина - предшествен­ника большинства стероидов) за 1 проход в течение 5 мин, для немецкой популяции получила незначительно отличающиеся величины (табл. 4). Пределы определения были 0,01 нг/мл для 11-деоксикортикостерона и 0,07 нг/мл для кортизона (корре­ляция с РИА=0,82-0,99). К сожалению, автор не учла некото­рых значимых характеристик новорожденных и беременности (доношенность, масса тела, вес последа, рост, состояние здоро­вья и оценки по шкале Апгар, день жизни, время забора крови).

Также методом LC-MS/MS была предпринята попытка установить РИ для гормонов передней доли гипофиза и C₁₉-, C₂₁-стероидов у недоношенных на основании LC-MS/MS образцов от 248 младенцев, родившихся в 24-32 нед [26].

Другой большой группой гормонов, вырабатываемых корой надпочечников, являются минералокортикоиды. Альдостерон, синтезируемый в клубочковой зоне коры надпо­чечников и регулируемый кровяным давлением, объемом плазмы и АКТГ, - это минералокортикоид, который участвует в экскреции натрия и калия путем увеличения трубочковой реабсорбции катионов натрия и облегчает переход воды и натрия из крови в ткани. Bourchier [61] сообщил об обна­руженной им значимой обратной корреляции альдостерона у 46 недоношенных рожденных до 30-й недели гестации с тяжестью состояния ребенка (по шкале CRIB), как на 1-й [среднее 7300 пмоль/л (интервал 1200-29 000)], так и на 7-й день жизни (8450 пкмол/л, 1000-30 000). Lee и соавт. [62], предположили, что возраст, водный режим, трансфузии, вентиляция с положительным давлением и допамин могут влиять на уровень альдостерона, так как в обеих работах обнаружена его обратная корреляция со зрелостью ребенка.

III класс надпочечниковых стероидов, которые могут модулировать ответ на боль у новорожденных - андрогены. ДЭА является прекурсором как андрогенов, так и эстрогенов, секретируемых сетчатой зоной надпочечников. Предлага­емый РИ для ДЭА [56] - 565 нг/дл (97,5% перцентиль, для 2,5% перцентиля ≥10 нг/дл). Следует заметить, что низкий уровень ДЭА в раннем возрасте при высокой альбуминемии ассоциируется с сахарным диабетом и патологией сердечно-сосудистой системы во взрослом возрасте [63]. В послеро­довом периоде отмечается максимальный подъем уровня тестостерона. Изучение половых стероидов [64] у 192 доно­шенных новорожденных с гипоксическими поражениями мозга выявило повышение их уровня относительно здоро­вых детей, а половые различия уровня эстрадиола установи­лись на статистически значимом уровне только на 3-й день жизни, в то время как тестостерон был достоверно выше у мальчиков уже при рождении (как минимум в 1,5-1,8 раза). Это расценено как адаптивная реакция (косвенно подтверж­дено снижением уровня у мальчиков при тяжелом состоянии к 3-му дню). Проспективное исследование уровней половых стероидов и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в смешанной венозно-артериальной пуповинной крови 803 одноплодных беременностей западной Австралии показало ассоциацию родовой деятельности со значимым (15-26%) увеличением свободного и общего тестостерона (как у девочек, так и у мальчиков). Вагинальное родоразрешение по сравнению с плановым кесаревым сечением достоверно повышало ГСПГ, андростендион и ДЭА - на 16,3; 24,4 и 30,8%, соответственно, в то время как антенатальные кортикостероиды не влияли на уровень андрогенов. Подоб­ные соотношения для различных вариантов родоразрешения (кесарево сечение, нормальные роды, роды с эпидуральной анестезией и вакуум-экстракция плода) отмечены и для других гормонов, вовлеченных в болевую реакцию: эпинефрина, норэпинефрина, АКТГ, кортизола, пролактина и β-эндорфинов [65] (табл. 6).

Corbier и соавт. [66] обнаружили, что ЛГ сразу после родов значительно выше у мальчиков, чем у девочек, и стре­мительно снижается за несколько часов, и только у мальчи­ков это стимулировало секрецию тестостерона яичками, что и повлекло его значительное увеличение в течение 3-12 ч после родов. Было отмечено более медленное созревание легких и снижение синтеза сурфактанта, повышение вос­приимчивости к неврологическим инсультам и замедленное восстановление после повреждения головного мозга при повышенных уровнях тестостерона у недоношенных ново­рожденных, вероятно, в силу усугубления гибели нейронов гиппокампа.

Ряд исследований свидетельствует о половых различиях в реакциях на боль, например, оксигенация в контрлате­ральной соматосенсорной коре мозга вследствие болевого раздражителя была более выражена у мальчиков. Экспе­риментальные исследования новорожденных самцов крыс показали большую интенсивность ответа на боль и нару­шение процессов пространственного обучения в лабиринте Морриса, чем у самок [67]. Высокие уровни тестостерона могут коррелировать с поздними нарушениями дефицита внимания [68]. Обследование 101 новорожденного с массой тела при рождении <1500 г в возрасте 6-10 дней выявило, что уровни тестостерона в слюне достоверно коррелируют с таковыми для кортизола, уровень обоих гормонов синхронно и обратно коррелировали с гестационным возрастом [69]. Cho и соавт. (2017) при изучении соотношений материн­ского и неонатального уровней тестостерона и кортизола с депрессиями и социоэмоциональными проблемами ре­бенка (СЭП) при очень низкой массе при рождении выявили отрицательную корреляцию уровня тестостерона матерей мальчиков с депрессиями (но не у матерей девочек), однако для кортизола такой связи не выявлено [70]. Уровень тесто­стерона у девочек после нормирования по возрасту, полу, образованию и доходу матери, гестационному возрасту, оценке по шкале Апгар также отрицательно коррелировал с частотой СЭП, и только у девочек. Это согласуется с рабо­тами по доношенным здоровым новорожденным [71]. Кортизол с СЭП не коррелировал.

Незначительные расовые вариации выявлены для сте­роидов. Rohrmann и соавт. [72] установили, что глюкоронированный андростендиол, эстрадиол и ГСПГ не отличаются по расам. Однако молярное отношение тестостерона/ГСПГ у афроамериканских младенцев после нормирования мето­дом геометрического среднего по массе тела при рождении, весу плаценты, возрасту матери и количеству предшествую­щих родов было значимо выше.

Концентрации в пуповинной крови андростендиона, тестостерона и инсулиноподобного фактора роста связы­вающего белка-3 (IGFBP-3) (с поправкой на продолжитель­ность гестации, возраст матери, массу тела до беременности и прибавку массы тела) у китайских новорожденных без пороков развития (от здоровых матерей моложе 40 лет, имевших не более одной предыдущей беременности закон­чившейся родами живого ребенка, которые не получали гормональных препаратов во время данной беременности) были достоверно (60,5; 185 и 40,4%, 29,4; 3,2 и 41,3 нмоль/л соответственно) выше, чем у аналогичных младенцев кав­казской национальности, проживающих в США [73]. После нормирования у них отмечался недостоверно, но меньший на 20,8%, уровень эстрадиола. Не было статистически зна­чимых различий в отношении пола или размеров при рож­дении, включая массу тела, длину и окружность головы по признаку расы/этнической принадлежности, но вес пла­центы был значительно выше у китайцев. Это могло бы объяснить более высокий уровень эстрогена (средний -709/477 нмоль/л), поскольку андрогены конвертируются в эстрадиол ароматазой, количество и активность которой зависят от размера плаценты.

Сывороточный лептин, инсулин, кортизол, свободный тироксин (FT₄), концентрации глюкозы и AKTГ в плазме, связь между метаболическими гормонами и антропометрическими или клиническими параметрами были проанализированы у 61 недоношенных новорожденных, которые родились на сроке <34 нед беременности [74]. У девочек были зна­чительно выше уровни лептина и инсулина. Также на кон­центрации лептина, кортизола, АКТГ и инсулина/глюкозы в сыворотке крови в 1-й день жизни достоверно влияла длительность интервала между последней дозой антена­тального дексаметазона и родоразрешением. Сывороточный кортизол в 1-й день достоверно коррелировал с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте. Напротив, свободный T₄ досто­верно положительно коррелировал с гестационным возрас­том, массой при рождении и оценкой по шкале Апгар как на 1-й, так и на 5-й минуте. Концентрации АКТГ были зна­чительно повышены на 14-й и 35-й дни, тогда как уровень кортизола значительно снизился на 35-й день.

Серотонин (5HT) и γ-аминомасляная кислота (ГАМК) активны уже внутриутробно и играют роль даже при ран­ней болевой модуляции. Например, длительное пренатальное воздействие нарушает неврологическое развитие и может влиять на болевую реакцию уже после родов. Младенцы от матерей, которые во время беременности принимали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) и SSRIs + клоназепам, демонстрируют значительно меньшую лицевую активность в ответ на укол пятки и значительное снижение ЧСС при восстанов­лении. Снижение восприятия боли было связано с тяже­лым дефицитом ГАМК-опосредованной деполяризации ганглиозных клеток дорсального корня [75]. Таким обра­зом, незрелость и сопутствующая ингибиторная актив­ность ГАМК-нейронов также могут модулировать пове­денческие, гормональные и метаболические признаки боли.

Стероиды играют ключевую роль в формировании тор­мозных постсинаптических влияний ГАМК_а-рецепторов у крыс; 3а5а-редуцированные стероиды, уровни которых велики при рождении и отсутствуют на 21-й день, являются сильными положительными модуляторами ГАМК-рецепторов, замедляя постоянную времени деактивации [76]. Стероиды, продуцируемые надпочечниками или гонадами, могут сво­бодно пересекать гематоэнцефалический барьер и могут быть восстановлены до 3а5а, которые модулируют инги-бирование ГАМК, как продемонстрировано на примере про­гестерона [77]. Крысы с генетически детерминированным повышенным высвобождением глюкокортикоидов быстрее восстанавливаются после боли воспалительного генеза, а повышенные уровни глюкокортикоидов коррелируют со спинальной ГАМК_α фазической (но не тонической) игибицией и механическим порогом ноцицепции, понижая вос­приимчивость к боли. Grunau и соавт. опубликовали данные, о том, что высокие дозы дексаметазона после рождения ассоциировались с пониженным уровнем поведенческого ответа на боль, что подтверждает влияние глюкокортикоидов на ГАМК-опосредованную активность нейронов [78]. Интересно, что недоношенные, получавшие <20 проце­дур, демонстрировали повышенную реактивность, а те, кто получали >20 процедур, реагировали слабее [79]. Повтор­ные болезненные процедуры у недоношенных, рожденных ранее 28-й недели гестации, ассоциировались с пониже­нием ответа ГГНС, меньше были уровни кортизола и меньшая лицевая активность, чем у рожденных на 29-32-й неделе, независимо от тяжести состояния и кумулятивной дозы морфина [80].

Анализ изученной литературы позволяет сделать следу­ющие выводы:

1. На современном этапе изучения боли определяющая роль в формировании поведения новорожденных, в том числе с очень низкой массой тела принадлежит болевой чувствительности.

2. Эволюция взглядов на формирование поведения плода и новорожденного способствовала осознанию необ­ходимости поиска объективных критериев наличия и выра­женности боли у новорожденных, что обусловлено недоста­точной чувствительностью критериев, рутинно применяемых у детей.

3. Изменения параметров гемодинамики и кислородного статуса в ответ на болевой стимул неспецифичны, демон­стрируют значительный разброс данных в исследованиях разных лет и могут использоваться при оценке боли только в сочетании с другими показателями.

4. Наиболее перспективными маркерами и критери­ями боли признаны половые стероидные гормоны, проде­монстрировавшие тесную прямую корреляционную связь с динамикой концентраций кортизола в крови новорож­денных.

5. Достаточной чувствительностью и специфичностью для изучения стероидных половых гормонов обладает тан-демная хроматография/масс-спектрометрия.

ЛИТЕРАТУРА

1. Simons S. et al. Do we still hurt newborn babies? A prospective study of procedural pain and analgesia in neonates // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2003. Vol. 157, N 11. P. 1058-1064.

2. Киреев С.С. Боль и стресс у новорожденных (обзор литера­туры) // Вестник новых медицинских технологий. 2016. Т. 23, № 4. С. 328-342.

3. Mitchell A., Boss B.J. Adverse effects of pain on the nervous systems of newborns and young children: a review of the literature // J. Neurosci. Nurs. 2002. Vol. 34, N 5. P. 228-236.

4. Lake S.W. Barriers to Effective Pain Management in Preterm and Critically Ill Neonates: Theses and Dissertations - Nursing. Lexington, Ken­tucky : University of Kentucky, College of Nursing, 2013. 7 p.

5. Ларькин И.И., Ларькин В.И., Нечаева А.Ф., Нестеренко Э.В. Про­блема оценки болевого синдрома у новорожденных детей: результаты анкетирования персонала // Современная медицина: актуальные во­просы. 2016. № 7. С. 11-20.

6. IASP Taxonomy. The International Association for the Study of Pain. [Online] URL: https://www.iasp-pain.org/Taxonomy?navItemNumber=576#Pain.

7. Abdo I.S. Microcirculation - a tool for the study of pain in // Appl. Cardiopulm. Pathophysiol. 2012. Vol. 16. P. 254-263.

8. Batton D.G., Barrington K.J., Wallman C. Prevention and manage­ment of pain in the neonate: an update // Paediatrics. 2006. Vol. 118, N 5. P. 2231-2241.

9. Anand K.J., Hickey P.R. Pain and its effects in the human neonate and fetus // N. Engl. J. Med. 1987. Vol. 317, N 21. P. 1321-1329.

10. Okado N., Kakimi S., Kojima T. Synaptogenesis in the cervical cord of the human embryo: sequence of synapse formation in a spinal reflex pathway // J. Comp. Neurol. 1979. Vol. 184. P. 491-518.

11. Заугстад О.Д. Недоношенный ребенок. Если ребенок родился раньше срока / под ред. Е.Н. Байбариной ; пер. А.П. Соколова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012.

12. International Association for the Study of Pain Task Force on Tax­onomy. Announcement: modification of pain definition // IASP Newslett. 2001. Vol. 2. P. 2.

13. Porter F.L., Grunau R.E., Anand K.J. Long-term effects of pain in infants // J. Dev. Behav. Pediatr. 1999. Vol. 20. P. 253-261.

14. Anand K.J. Pain, plasticity and premature birth: a prescription for permanent suffering? // Nat. Med. 2000. Vol. 6, N 9. P. 971-973.

15. Stevens B., Johnston C., Franck L., Petryshen P. et al. The efficacy of developmentally sensitive interventions and sucrose for relieving proce­dural pain in very low birth weight neonates // Nurs. Res. 1999. Vol. 48. P. 35-43.

16. Anand K.J., Brown M.J., Causon R.C., Christofides N.D. et al. Can the human neonate mount an endocrine and metabolic response to sur­gery? // J. Pediatr. Surg. 1985. Vol. 20. P. 41-48.

17. Yaster M. The dose response of fentanyl in neonatal anesthesia // Anesthesiology. 1987. Vol. 66. P. 433-435.

18. Chay P.C., Duffy B.J., Walker J.S. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of morphine in neonates // Clin. Pharmacol. Ther. 1992. Vol. 51. P. 334-342.

19. Anand K.J.; International Evidence-Based Group for Neonatal Pain. Consensus statement for the prevention and management of pain in the newborn // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2001. Vol. 155, N 2. P. 173-180.

20. Ranger M., Johnston C.C., Anand K.J. Current controversies re­garding pain assessment in neonates // Semin. Perinatol. 2007. Vol. 31, N 5. P. 283-288.

21. Постернак Г.И., Ткачева М.Ю., Соболева Т.Е. Оценка боли у новорожденных и детей раннего возраста // Медицина неотложных состояний. 2013. № 4. С. 31-36. (in Russian) 22. Александрович Ю.С., Гордеев В.И. Оценочные и прогностиче­ские шкалы в медицине критических состояний. СПб. : ЭЛБИ-СПб, 2015. 320 с.

23. Grunau R.E., Craig K.D. Pain expression in neonates: facial action and cry // Pain. 1987. Vol. 28. P. 395-410.

24. Солодкова И.В., Мельникова Л.Н., Паршина Н.В. и др. Сахарный диабет у новорожденных. Дети от матерей с сахарным диабетом : Клинические рекомендации. М., 2017. URL: http://www.raspm.ru/files/diabet.pdf.

25. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M.Z. et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implica­tions // Lancet. 2012. Vol. 379. P. 2162-2172.

26. Greaves R.F., Pitkin J., Ho C.S., Baglin J. et al. Hormone modeling in preterm neonates: establishment of pituitary and steroid hormone refer­ence intervals // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 3. P. 1097-1103. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2014-3681.

27. Lagercrantz H., Nilsson E., Redham I., Hjemdahl P. Plasma catechol­amines following nursing procedures in a neonatal ward // Early Hum. Dev. 1986. Vol. 14, N 1. P. 61-65.

28. Cagnie B. et al. Changes in microcirculation of the trapezius muscle during a prolonged computer task // Eur. J. Appl. Physiol. 2012. Vol. 112, N 9. P. 3305-3312.

29. Top A.P., Tasker R.C., Ince C. The microcirculation of the critically ill pediatric patient // Crit. Care. 2011. Vol. 15, N 2. P. 213.

30. Genzel-Boroviczeny O., Christ F, Glas V. Blood transfusion increases functional capillary density in the skin of anemic preterm infants // Pediatr. Res. 2004. Vol. 56, N 5. P. 751-755.

31. Top A.P., Ince C., Schouwenberg P.H., Tibboel D. Inhaled nitric oxide improves systemic microcirculation in infants with hypoxemic respiratory failure // Pediatr. Crit. Care Med. 2011. Vol. 12, N 6. P. 271-274.

32. Sherman H., Klausner S., Cook W.A. Incident dark-field illumina­tion: a new method for microcirculatory study // Angiology. 1971. Vol. 22. P. 295-303.

33. Salyer J.W. Neonatal and pediatric pulse oximetry // Respir. Care. 2003. Vol. 48, N 4. P. 386-396.

34. Stark M.J., Clifton V.L., Wright I.M. Microvascular flow, clinical ill­ness severity and cardiovascular function in the preterm infant // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008. Vol. 93. P. F271-F274.

35. Slater R., Fitzgerald M., Meek J. Can cortical responses following noxious stimulation inform us about pain processing in neonates? // Semin. Perinatol. 2007. Vol. 31, N 5. P. 298-302.

36. Morelius E., He H.G., Shorey S. Salivary cortisol reactivity in preterm infants in neonatal intensive care: an integrative review // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2016. Vol. 13, N 3. P. 337.

37. Hillman N.H., Kallapur S.G., Jobe A.H. Physiology of transition from intrauterine to extrauterine life // Clin. Perinatol. 2012. Vol. 39, N 4. P. 769-783.

38. Bolt R.J., Van Weissenbruch M.M., Popp-Snijders C. et al. Matu­rity of the adrenal cortex in very preterm infants is related to gestational age // Pediatr. Res. 2002. Vol. 52, N 3. P. 405-410.

39. Korte C., Styne D., Merritt T.A., Mayes D. et al. Adrenocortical function in the very low birth weight infant: improved testing sensitivity and association with neonatal outcome // J Pediatr. 1996. Vol. 128, N 2. P. 257-263.

40. Albrecht E.D., Pepe G.J. Placental steroid hormone biosynthesis in primate pregnancy // Endocr. Rev. 1990. Vol. 11, N 1. P. 124-150.

41. Пинелис В.Г., Арсеньева Е.Н., Сенилова Я.Е., Скоблина Н.А., Поляков С.Д. Содержание кортизола в слюне у здоровых детей // Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. № 1. С. 49-52.

42. Gunnar M.R., Talge N.M., Herrera A. Stressor paradigms in develop­mental studies: what does and does not work to produce mean increases in salivary cortisol // Psychoneuroendocrinology. 2009. Vol. 34, N 7. P. 953-967.

43. Neu M., Pan Z., Workman R. et al. Benefits of massage therapy for infants with symptoms of gastroesophageal reflux disease // Biol. Res. Nurs. 2014. Vol. 16, N 4. P. 387-397.

44. Jain S., Kumar P., McMillan D.D. Prior leg massage decreases pain responses to heel stick in preterm babies // J. Paediatr. Child Health. 2006. Vol. 42, N 9. P. 505-508.

45. Spangler G., Grossmann K.E. Biobehavioral organization in securely and insecurely attached infants // Child Dev. 1993. Vol. 64. P. 1439-1450.

46. Watterberg K.L., Scott S.M. Evidence of early adrenal insufficiency in babies who develop bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. 1995. Vol. 95, N 1. P. 120-125.

47. Holsti L., Weinberg J., Whitfield M.F., Grunau R.E. Relationships between adrenocorticotropic hormone and cortisol are altered during clus­tered nursing care in preterm infants born at extremely low gestational age // Early Hum. Dev. 2007. Vol. 83, N 5. P. 341-348.

48. Grunau R.E., Whitfield M.F., Petrie-Thomas J. et al. Neonatal pain, parenting stress and interaction, in relation to cognitive and motor de­velopment at 8 and 18 months in preterm infants // Pain. 2009. Vol. 143, N 1-2. P. 138-146.

49. Quesada A.A., Tristao R.M., Pratesi R., Wolf O.T. Hyper-responsive­ness to acute stress, emotional problems and poorer memory in former pre-term children // Stress. 2014. Vol. 17, N 5. P. 389-399.

50. Schuller C., Kane N., Muller O. et al. Stress and pain response of neonates after spontaneous birth and vacuum-assisted and cesarean de­livery // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 207. P. e411-e416.

51. Greaves R.F., Hunt R.W., Zacharin M. Transient anomalies in genital appearance in some extremely preterm female infants may be the result of foetal programming causing a surge in LH and the over activation of the pituitary-gonadal axis // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2008. Vol. 69. P. 763.

52. Greaves R.F., Hunt R.W., Chiriano A.S., Zacharin M.R. Luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in extreme prematu­rity: development of reference intervals // Pediatrics. 2008. Vol. 121. P. e574-e580.

53. Tapanainen J., Huhtaniemi I., Koivisto M., Kujansuu E. et al. Hor­monal changes during the perinatal period: FSH, prolactin and some steroid hormones in the cord blood and peripheral serum of preterm and fullterm female infants // J. Steroid Biochem. 1984. Vol. 20, N 5. P. 1153-1156.

54. Rohan A.J. Pain-associated stressor exposure and neuroendocrine values for premature infants in neonatal intensive care // Dev. Psychobiol. 2016. Vol. 58, N 1. P. 60-70.

55. Keelan J.A., Mattes E., Tan H. et al. Androgen concentrations in umbilical cord blood and their association with maternal, fetal and ob­stetric factors // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 8. Article ID e42827.

56. Kulle A.E., Welzel M., Holterhus P.M., Riepe F.G. Implementation of a liquid chromatography tandem mass spectrometry assay for eight ad­renal C-21 steroids and pediatric reference data // Horm. Res. Paediatr. 2013. Vol. 79. P. 22-31.

57. Kamrath C., Hartmann M.F., Boettcher C., Wudy S.A. Reduced ac­tivity of 11p-hydroxylase accounts for elevated 17a-hydroxyprogesterone in preterms // J. Pediatr. 2014. Vol. 165, N 2. P. 280-284.

58. Pasqualini J.R., Chetrite G.S. The formation and transforma­tion of hormones in maternal, placental and fetal compartments: bio­logical implications // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016. Vol. 27, N 1. P. 11-28.

59. Magnisali P., Chalioti M.B., Livadara T. et al. Simultaneous quan­tification of 17a-OH progesterone, 11-deoxycortisol, A4-androstenedione, cortisol and cortisone in newborn blood spots using liquid chromatography-tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 2011. Vol. 879, N 19. P. 1565-1572.

60. Magnisali P., Dracopoulou M., Mataragas M., Dacou-Voutetakis A. et al. Routine method for the simultaneous quantification of 17alpha-hydroxyprogesterone, testosterone, dehydroepiandrosterone, androstenedione, cortisol, and pregnenolone in human serum of neonates using gas chromatography-mass spectrometry // J. Chromatogr. A. 2008. Vol. 1206, N 2. P. 166-177.

61. Bourchier D. Plasma aldosterone levels in the 1st week of life in infants of less than 30 weeks gestation // Eur. J. Pediatr. 2005. Vol. 164, N 3. P. 141-145.

62. Lee M.M., Rajagopalan L., Berg G.J., Moshang T. Serum adrenal steroid concentration in premature infants // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. Vol. 69. P. 1133-1136.

63. Kanauchi M., Nakajima M., Dohi K. Dehydroepiandrosterone sulfate and estradiol in men with diabetic nephropathy // Nephron. 2001. Vol. 88, N 1. P. 95-96.

64. Клименко T.M. Половые гормоны и гипоксическое поражение мозга у новорожденных: клинико-биохимические детерминанты // Здоровье ребенка. 2007. № 4. С. 48-50.

65. Vogl S.E., Worda C., Egarter C. et al. Mode of delivery is associated with maternal and fetal endocrine stress response // BJOG. 2006. Vol. 113, N 4. P. 441-445.

66. Corbier P., Dehennin L., Castanier M., Mebazaa A. et al. Sex differ­ences in serum luteinizing hormone and testosterone in the human neo­nate during the first few hours after birth // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. Vol. 71, N 5. P. 1344-1348.

67. Буткевич И.П., Михайленко В.А., Шимараева Т.Н. Долговре­менное влияние продолжительной боли новорожденных крыс на адап­тивное поведение: половые различия // Российский журнал боли. 2015. № 1. С. 26.

68. Cho J., Holditch-Davis D. Effects of perinatal testosterone on in­fant health, mother-infant interactions, and infant development // Biol. Res. Nurs. 2014. Vol. 16, N 2. P. 228-236.

69. Cho J.I., Carlo W.A., Suc X., McCormick K.L. Associations between salivary testosterone and cortisol levels and neonatal health and growth outcomes // Early Hum. Dev. 2012. Vol. 88, N 10. P. 789-795.

70. Cho J., Su X., Phillips V., Holditch-Davis D. Associations of maternal and infant testosterone and cortisol levels with maternal depressive symp­toms and infant socioemotional problems // Biol. Res. Nurs. 2016. Vol. 18, N 1. P. 31-42.

71. Saenz J., Alexander G.M. Postnatal testosterone levels and disorder relevant behavior in the second year of life // Biol. Psychol. 2013. Vol. 94, N 1. P. 152-159.

72. Rohrmann S., Sutcliffe C.G., Bienstock J.L. et al. Racial variation in sex steroid hormones and the insulin-like growth factor axis in umbilical cord blood of male neonates // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009. Vol. 18, N 5. P. 1484-1491.

73. Troisi R., Lagiou P., Trichopoulos D. et al. Cord serum estrogens, androgens, insulin-like growth factor-I, and insulin-like growth factor binding protein-3 in Chinese and U.S. Caucasian neonates // Cancer Epide­miol. Biomarkers Prev. 2008. Vol. 17, N 1. P. 224-231.

74. Ng P.C., Lam C.W., Lee C.H., Wong G.W. et al. Changes of leptin and metabolic hormones in preterm infants: a longitudinal study in early post­natal life // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2001. Vol. 54, N 5. P. 673-680.

75. Simeone T.A., Donevan S.D., Rho J.M. MoLecuLar bioLogy and on­togeny of gamma-aminobutyric acid (GABA) receptors in the mammaLian centraL nervous system // J. ChiLd NeuroL. 2003. VoL. 18, N 1. P. 39-48.

76. ZeLL V., Hanesch U., Poisbeau P., Anton F. et aL. PLasma gLucocorticoids differentiaLLy moduLate phasic and tonic GABA inhibition during earLy postnataL deveLopment in rat spinaL Lamina II // Neurosci. Lett. 2014. VoL. 578, N 22. P. 39-43.

77. Inquimbert P., Rodeau J.L., SchLichter R. DifferentiaL contribution of GABAergic and gLycinergic components to inhibitory synaptic transmis­sion in Lamina II and Laminae III-IV of the young rat spinaL cord // Eur. J. Neurosci. 2007. VoL. 26, N 10. P. 2940-2949.

78. Grunau R.E., OberLander T.F., WhitfieLd M.F., FitzgeraLd C. et aL. Demographic and therapeutic determinants of pain reactivity in very Low birth weight neonates at 32 weeks' postconceptionaL age // Pediatrics. 2001. VoL. 107, N 1. P. 105-112.

79. Grunau R.E., OberLander T.F., WhitfieLd M.F., FitzgeraLd C. et aL. Pain reactivity in former extremeLy Low birth weight infants at corrected age 8 months compared with term born controLs // Infant Behav. Dev. 2001b. VoL. 24. P. 41-55.

80. Grunau R.E., HoLsti L., HaLey D.W. et aL. NeonataL proceduraL pain exposure predicts Lower cortisoL and behavioraL reactivity in preterm in­fants in the NICU // Pain. 2005. VoL. 113, N 3. P. 293-300.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)