Биомаркеры повреждения головного мозга у новорожденных

• Приходько Андрей Михайлович
• Киртбая Анна Ревазиевна
• Романов Андрей Юрьевич
• Баев Олег Радомирович

РезюмеВ перинатальной медицине, несмотря на большое количество методов оценки состояния центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных, весьма актуален поиск ранних предикторов повреждения головного мозга. Определение маркеров повреждения ЦНС позволяет оценивать эффективность различных методов лечения перинатальной асфиксии, гипоксически-ишемической энцефалопатии и внутрижелудочковых кровоизлияний, а также оценить риск развития неврологического дефицита. Для прогнозирования последствий гипоксической травмы изучается широкая панель биомаркеров: нейропротеины, кальций-связывающий белок, вазоактивные вещества, маркеры оксидативного стресса, медиаторы воспаления. Известно, что при повреждении головного мозга происходит увеличение концентрации ряда биомаркеров в различных биологических жидкостях, степень которого коррелирует с выраженностью повреждения вне зависимости от сроков родов. Таким образом, целью данного обзора является оценка роли биомаркеров у новорожденных для выявления и определения повреждения головного мозга.

Ключевые слова:биомаркеры, гипоксия плода, травма головного мозга

Для прогнозирования последствий повреждения го­ловного мозга в результате черепно-мозговой травмы, инсульта или дистресса плода в родах изучается широкая панель биомаркеров [1-3]. Для этого оценивает­ся корреляционная связь между их концентрацией в кро­ви и клинической картиной при данных патологиях [4-7]. В неонатологии этот вопрос имеет первостепенное значе­ние, так как диагноз повреждения головного мозга ставится на основании данных акушерского анамнеза, соответствую­щей клинической симптоматики, данных инструментальных и лабораторных исследований [8]. В настоящее время су­ществует широкий спектр методов диагностики гипоксических травм головного мозга, наиболее распространенными из них являются электроэнцефалография, ультразвуковое (УЗ) сканирование и магнитно-резонансная томография (МРТ) его структур. Анализ нарушений центральной нервной системы (ЦНС) на раннем этапе позволяет оценить отдален­ные результаты гипоксии [9]. Таким образом, поиск новых маркеров, непосредственно указывающих на повреждение ЦНС на этапе, когда не все клинические и инструментальные методы исследования могут обнаружить данные нарушения, весьма актуален для выбора правильной тактики и проведе­ния рациональной терапии. Также не теряет актуальности вопрос ложноположительного диагноза гипоксии в родах по данным кардиотокографии, который не подтверждается впоследствии оценкой по шкале Апгар и показателями кис­лотно-основного состояния крови новорожденного.

В течение последних 20 лет биомаркеры повреждения головного мозга изучали для прогнозирования исходов после черепно-мозговой травмы [10, 11]. Учитывая патофи­зиологические изменения, происходящие в результате внутримозгового кровоизлияния или при повреждении ткани головного мозга, были подробно изучены такие биомаркеры, как нейропротеины, кальций-связывающий белок, вазоактивные вещества, маркеры оксидативного стресса, медиа­торы воспаления у новорожденных с диагнозом "асфиксия" и у недоношенных новорожденных [12-16]. Несмотря на очевидную целесообразность применения в качестве ран­них маркеров оценки тяжести последствий травмы голов­ного мозга, реальное их использование в клинической практике ограничено отсутствием рекомендаций по выбору биомаркеров в той или иной клинической ситуации, а также отсутствием четких референсных значений.

Биомаркеры повреждения различных тканей организма давно нашли применение в разных направлениях клиниче­ской практики. Для оценки повреждения головного мозга у взрослых людей с диагнозом "болезнь Альцгеймера" используется определение уровней β-амилоида и τ-протеина и/или проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для визуализации очагов скопления амилоида [17, 18]. Тропонины Т и I исследуются как маркеры повреж­дения миокарда при остром коронарном синдроме [19]. В данном обзоре освещаются основные критерии, которым должны соответствовать биомаркеры повреждения голов­ного мозга, а также основные биомаркеры, использующиеся в клинической и перинатальной медицине.

Во время родов оценка состояния плода проводится с помощью кардиотокографии и тестов инвазивной диагностики. Учитывая большое количество ложноположительных диагнозов, связанных с ухудшением состояния плода, по которым проводится оперативное родоразрешение, необ­ходимо дополнить представление о состоянии ЦНС плода и ее повреждении с помощью специфических биомаркеров. В настоящее время имеются референсные значения для отдельных маркеров при тяжелых поражениях ЦНС ново­рожденных, однако нет данных о взаимосвязи дистресса плода в родах по данным инструментального мониторирования и отсутствием асфиксии при оценке новорожденного по шкале Апгар. Наиболее интересным в интранатальной оценке состояния плода для прогнозирования отдаленных результатов является исследование маркеров повреждения ЦНС в пуповинной крови при различных типах патологиче­ского паттерна во время кардиотокографии и отсутствии ацидоза при рождении.

Исследования биомаркеров перинатального поврежде­ния головного мозга показали, что они в состоянии пред­сказать степень и локализацию нарушений в нервных тканях после их повреждения. Определение указанных биомаркеров с привязкой их к интранатальному наблю­дению за состоянием плода в сочетании с традиционными методами исследования могут позволить проводить точное прогнозирование гипоксической травмы головного мозга, контролировать прогрессирование заболевания путем их динамического мониторинга благодаря короткому периоду полураспада.

Биомаркеры, применяемые у новорожденных с перинатальным повреждением головного мозга

Диагноз перинатального повреждения головного мозга в настоящее время ставится на основании данных кли­нических, инструментальных и лабораторных исследо­ваний [20, 21]. Для предотвращения неблагоприятных последствий травмы большое значение имеют ранняя диа­гностика и время начала лечения. В связи с этим стоит отметить, что биомаркеры могут обнаружить поврежде­ние на той стадии, когда его клиническая картина еще не сформирована.

Среди потенциальных маркеров повреждения головного мозга в результате перинатальной асфиксии (ПA), гипоксически ишемической энцефалопатии (ГИЭ) у доношен­ных новорожденных и внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у недоношенных [14] выделяют ряд белковых моле­кул, которые будут обозначены ниже.

S100B

S100B принадлежит к семейству кальций-связывающих белков и синтезируется преимущественно в астроцитах глии, а также за пределами ЦНС. Он принимает участие в росте нейронов и регуляции уровня кальция, а в клинической практике используется преимущественно как онкомаркер меланомы. S100B определяется во мно­гих биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, кровь, моча, амниотическая жидкость, слюна и молоко) [15, 22], но в наибольшей концентрации содержится в ЦНС (глиальные клетки, нейроны), при незначительном вне­клеточном расположении [23, 24]. S100B участвует в под­держании нейронального гомеостаза - при концентрации 10^-9 моль/л он стимулирует рост нейритов и увеличивает выживаемость нейронов, при концентрации 10^-6 моль/л -стимулирует экспрессию воспалительных цитокинов и инду­цирует апоптоз.

Определение концентрации S100B в биологических жид­костях дает необходимую информацию о перинатальном повреждении головного мозга после ПА, ГИЭ и ВЖК [25, 26], физиологическом развитии ЦНС у здоровых новорожден­ных [27-29] и эффективности, а также о побочном влиянии медикаментозной терапии у беременных и новорожденных, в том числе в группах высокого риска [30, 31].

D. Gazzolo и соавт. (2009) отмечают, что концентрация S100B коррелирует со степенью повреждения головного мозга и выраженностью неврологических нарушений у детей первого года жизни, а также с уровнем смертности детей в течение этого периода [31, 32]. Однако необходимо про­ведение дальнейших исследований для оценки связи между концентрацией белка S100B, данными МРТ и отдаленными исходами у детей.

Активин А

Данный биомаркер относится к семейству трансформи­рующих факторов роста β и регулирует дифференцировку и пролиферацию нейронов [33]. В последние несколько лет стало возможным измерение концентрации активина А в различных биологических жидкостях: спинномозго­вой, крови, моче и грудном молоке [34-36]. Измерение концентрации активина А дает необходимую информацию о повреждении головного мозга при различных клиниче­ских ситуациях (ПА, ГИЭ, ВЖК) [37, 38]; эффективности и побочном влиянии медикаментозной терапии у беремен­ных. Например, изучается возможность его использования при оценке влияния антидепрессантов во время беремен­ности на развитие и функционирование ЦНС плода [39, 40]. В экспериментальных исследованиях на животных было также доказано, что активин А принимает участие в нейропротекции и регенеративных процессах непосредственно после травмы вследствие гипоксии [41].

На сегодняшний день мало данных о связи концентрации активина А со степенью поражения головного мозга по дан­ным МРТ-исследования, а также с кратко- и долгосрочными исходами лечения. Различия уровней выработки активина А у новорожденных и детей старшего возраста указывают на его возможное участие в развитии ЦНС в качестве трофиче­ского фактора [42, 43].

Концентрация активина А была выше в спинномозго­вой жидкости доношенных новорожденных, перинатальная асфиксия которых привела к развитию ГИЭ, чем у новорож­денных без ГИЭ [44]. В другом исследовании была проде­монстрирована положительная корреляция концентрации активина А в крови доношенных новорожденных с уровнем нарушения фетальной циркуляции и гипоксии [45]. Недавно была также изучена концентрация активина А в моче ново­рожденных в зависимости от степени развившейся ГИЭ [46]. По результатам этого исследования уровень активина А в моче >0,08 нг/л позволяет предсказать развитие умерен­ной или тяжелой ГИЭ с чувствительностью 83,3% и специ­фичностью 100%.

Адреномедуллин

Адреномедуллин (АМ) принадлежит к семейству пепти­дов, связанных с геном кальцитонина, впервые был выде­лен у пациентов с феохромоцитомой. Он участвует в ответе на гипоксию и воспаление, вырабатывается под действием интерлейкина-1β и стимулирует выработку ряда ростовых факторов при неоваскуляризации [13]. В ЦНС он синтезиру­ется в нейронах и эндотелии сосудов, где оказывает сосудо­расширяющее действие за счет стимуляции высвобождения NO эндотелиальными клетками; есть данные о его участии в поддержании нейронального гомеостаза и ингибировании апоптоза [14]. Также изучается роль АМ в реперфузионном повреждении сердечно-сосудистой системы у плодов и новорожденных при ишемии. Его измерение в крови, спинномозговой и амниотической жидкостях дает инфор­мацию об острых и хронических поражениях у плодов и новорожденных, таких как синдром задержки роста плода (СЗРП), ПА, ГИЭ, ВЖК [47-49]. Измерение концентрации AM проводится при хронической гипоксии плода и СЗРП, в том числе для оценки эффективности лечения [50]. P. Florio и соавт. (2008) было проведено исследование по измере­нию концентрации AM у новорожденных с врожденными пороками сердца, которым проводили кардиохирургическое вмешательство, для оценки возможного повреж­дения ЦНС при использовании аппарата искусственного кровообращения [48]. Следует отметить, что взаимосвязь концентрации AM со степенью повреждения головного мозга по МРТ изучена не до конца. Также отсутствуют референсные значения уровня АМ у новорожденных и детей старшего возраста, нет данных о связи концентрации AM с гестационным возрастом или полом.

Нейроспецифическая енолаза (NSE)

Нейрональнальная форма внутрицитоплазматического гликолитического фермента енолазы синтезируется в цито­плазме нейронов и нейроэндокринных клеток [49, 50]. Она обнаруживается в спинномозговой жидкости и крови после травмы нервной ткани или при нарушении проница­емости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), при инсульте, черепно-мозговой травме, ПА и ГИЭ [51, 52]. Хотя нейроспецифическая енолаза (NSE) была предложена в качестве перспективного биомаркера при травме ЦНС у новорожден­ных, родившихся в состоянии асфиксии, ограничением к ее использованию является гемолиз, так как она экспрессируется на мембране эритроцитов [49]. В настоящее время не изучена корреляция между концентрацией NSE и степенью поражения головного мозга по данным МРТ.

Было продемонстрировано повышение уровня NSE в крови доношенных новорожденных с ГИЭ по сравнению с новорожденными контрольной группы. Кроме того, высо­кий уровень NSE также был ассоциирован с неблагоприят­ными исходами у новорожденных этой группы [53]. В дру­гом исследовании связи между уровнем NSE и степенью ГИЭ не выявлено [54]. В свою очередь Roca и соавт. продемонстрировали однозначную связь между уровнем NSE после рождения и результатами неврологического обследования ребенка в возрасте 2 лет жизни [55].

Маркеры оксидативного стресса

Окислительный стресс (OS) является одним из основных звеньев в патогенезе заболеваний плода и новорожденного [56, 57]. У недоношенных детей антиоксидантная система до конца не сформирована и не может противодейство­вать воздействию свободных радикалов, способствующих повреждению клеток, тканей и органов. Эритроциты крайне чувствительны к повреждению свободными радикалами из-за высокой концентрации внутриклеточного кислорода и гемового железа, что является одной из причин развития анемии недоношенных при ответе на гипоксию.

S. Perrone и соавт. (2012) показали взаимосвязь сте­пени ОS в перинатальном периоде с осложнениями течения беременности и раннего неонатального периода [58]. Таким образом, актуален поиск концентрации маркеров ОS в раз­личных биологических жидкостях и корреляции между ОS и степенью повреждения головного мозга по данным МРТ.

Глиальный фибриллярный кислый белок

Мономерный глиальный фибриллярный кислый белок (G-FAP) быстро высвобождается при повреждении нерв­ной ткани и астроглиозе. Его концентрация в сыворотке крови увеличивается после инсульта, соответствуя сте­пени ишемического повреждения головного мозга [59]. Кроме того, отмечается более высокая концентрация G-FAP у младенцев с ПА по сравнению со здоровыми детьми и у недоношенных детей с плохим прогнозом по сравнению с детьми, у которых он более благоприятный. G-FAP можно использовать в качестве биомаркера для выявления ГИЭ у новорожденных, а также мониторинга состояния ЦНС при использовании неонатальной гипотермии [60]. Эффектив­ность определения G-FAP при диагностике неврологических нарушений у новорожденных вследствие ГИЭ намного пре­восходит все клинические показатели. Необходимы даль­нейшие исследования для уточнения связи G-FAP с невро­логическим дефицитом, степенью повреждения головного мозга по данным МРТ и оценке долгосрочных исходов.

Гемооксигеназа-1

Гемооксигеназа-1 (НО-1) - это фермент, ограничиваю­щий скорость деградации гема, приводящий к производству эквимолярного железа, монооксида углерода (CO) и биливердина, который затем сразу преобразуется в билирубин под действием биливердинредуктазы [61].

НО-1 является индуцируемой изоформой фермента, ее синтез может быть вызван различными патологическими состояниями, в том числе в перинатальном периоде [62-66]. Повышение синтеза НО-1 связано с его защитными функци­ями при ГИЭ [67], так как она оказывает антиоксидантное, противовоспалительное и противоапоптотическое действие [68]. Изучение распределения концентрации НО-1 в раз­личных биологических жидкостях дало основание пред­полагать, что НО-системы играют важную роль в развитии сосудистой сети при плацентации, в патогенезе осложнений беременности и преждевременных родов [69]. Таким обра­зом, необходимы дальнейшие исследования, посвящен­ные изучению изменений уровня НО-1 при ПА, ГИЭ и ВЖК, а также оценке связи между концентрацией НО-1 и степенью поражения мозга по данным МРТ.

МикроРНК

МикроРНК представляют собой небольшие некодирующие молекулы РНК длиной около 22 нуклеотидов [70]. Эти фрагменты РНК регулируют экспрессию гена путем ингибирования трансляции матричной РНК (мРНК) и последующего синтеза белка. Таким образом, микроРНК участвуют в про­лиферации, дифференцировке, метаболизме и гибели био­логических клеток [71].

По данным А. Looney и соавт. (2015), у новорожденных, родившихся с ПА или ГИЭ, отмечалось снижение концентра­ции микро-РНК374a (miR-374a) по сравнению со здоровыми детьми. Однако причины, приводящие к ее снижению, изу­чены не до конца, а референсные значения микроРНК при определении ее методом полимеразной цепной реакции, не определены [72]. При исследовании уровня мРНК в крови матери отмечалось повышение концентрации при гипоксии плода. По данным С. Whitehead и соавт. (2013), отмечается высокая корреляция между степенью гипоксии плода (аци­доза) и уровнем мРНК материнской крови, что открывает возможность использования этого теста в качестве неинвазивной пренатальной диагностики состояния плода [73].

Заключение

В настоящее время становится все более очевидно, что биомаркеры станут важным объектом дальнейших исследо­ваний в качестве показателей, учитывающих развитие, функ­ционирование и повреждение ЦНС. Однако необходимо учи­тывать, что биомаркеры могут быть определены с помощью различных анализаторных систем и методик (ELISA, хемилюминесценция, газовая хроматография и т.д.), каждая из них может демонстрировать различные результаты для одного и того же пациента. Кроме того, в настоящее время не опре­делены референсные значения для каждого маркера в раз­личных биологических средах, а также в зависимости от гестационного возраста, пола, паритета родов [74, 75]. Также нет данных о состоянии ЦНС при дистрессе плода в родах при отсутствии асфиксии при рождении. Прогнозирование отдаленных нарушений ЦНС в зависимости от типа кардиотокографии в родах позволит своевременно решать вопрос об оперативном родоразрешении.

Другим важным направлением исследований явля­ется оценка уровней биомаркеров в качестве предикторов повреждения головного мозга, которое на данный момент определяется с помощью более трудоемких и дорогих мето­дов исследования (МРТ), являющихся "золотым стандартом" диагностики. S100B и активин А представляют наиболее надежные и перспективные биомаркеры для обнаружения повреждения головного мозга и прогнозирования его исхо­дов [76-81]. Основные преимущества их применения заклю­чаются в простоте измерения, высокой эффективности при низкой стоимости методик их определения; возможности неинвазивного измерения в таких биологических жидкостях, как моча и слюна; возможности длительного мониторинга и доступности результатов в краткие сроки.

Одним из перспективных направлений является изучение биомаркеров с целью оценки проводимой терапии у ново­рожденных с ПА [82, 83]. Так как все вышеперечисленные биологически активные вещества участвуют в различных патофизиологических процессах, они имеют потенциальное значение для оценки эффективности различных методов лечения. По данным А. Roca и соавт. (2012), мониторинг новорожденных с ПА и ГИЭ во время проведения гипотер­мии показал, что концентрация биомаркеров коррелирует с неблагоприятными неврологическими исходами и ранней неонатальной смертностью [84]. Дальнейшие исследования биомаркеров позволят не только мониторировать состо­яние новорожденных во время проведения гипотермии, но и заранее отбирать пациентов с высокой вероятностью успеха данного вида терапии.

Создание панели для комплексной оценки состояния ЦНС: маркеров, характеризующих непосредственную гибель нейронов, нарушение межнейрональной передачи нервного импульса и когнитивных функций головного мозга, даст долгосрочный прогноз по развитию новорожденных, родив­шихся без асфиксии и при различных степенях ее тяжести.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. PLeines U.E., Morganti-Kossmann M.C., Rancan M., et aL. S-100 beta reflects the extent of injury and outcome, whereas neuronaL specific enoLase is a better indicator of neuroinfLammation in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2001; 18: 491-8.

2. Woertgen C., RothoerL R.D., Metz C., Brawanski A. Comparison of cLin­icaL, radioLogic, and serum marker as prognostic factors after severe head injury. J Trauma. 1999; 47: 1126-30.

3. Hayakata T., Shiozaki T., Tasaki O., et aL. Changes in CSF S100B and cytokine concentrations in earLy-phase severe traumatic brain injury. Shock. 2004; 22: 102-7.

4. Foerch C., Singer O.C., Neumann-HaefeLin T., et aL. EvaLuation of serum S100B as a surrogate marker for Long-term outcome and infarct voLume in acute middLe cerebraL artery infarction. Arch NeuroL. 2005; 62: 1130-4.

5. Sanchez-Pena P., Pereira A.R., Sourour N.A., et aL. S100B as an ad­ditionaL prognostic marker in subarachnoid aneurysmaL hemorrhage. Crit Care Med 2008; 36: 2267-73.

6. Kovesdi E., LuckL J., Bukovics P., et aL. Up-date on protein biomarkers in traumatic brain injury with emphasis on cLinicaL use in aduLts and pedi­atrics. Acta Neurochir (Wien). 2010; 152: 1-17.

7. Moritz S., Schmidt C., Bucher M., et aL. Neuromonitoring in carotid surgery: are the resuLts obtained in awake patients transferabLe to patients under sevofLurane/fentanyL anesthesia? J Neurosurg AnesthesioL. 2010; 22: 21-31.

8. Risso F.M., Sannia A., GazzoLo D. Preterm and term newborn: primary investigations. J Matern FetaL NeonataL Med. 2012; 25: 70-2.

9. HeLLstrom-Westas L., Rosen I. Continuous brain-function moni­toring: state of the art in cLinicaL practice. Semin FetaL NeonataL Med. 2006; 11: 503-11.

10. Kochanek P.M., Berger R.P., Bayir H., et aL. Biomarkers of primary and evoLving damage in traumatic and ischemic brain injury: diagnosis, prognosis, probing mechanisms, and therapeutic decision making. Curr Opin Crit Care. 2008; 14: 135-41.

11. GazzoLo D., AbeLLa R., FrigioLa A., et aL. Neuromarkers and uncon­ventionaL bioLogicaL fluids. J Matern FetaL NeonataL Med. 2010; 23: 66-9.

12. GazzoLo D., AbeLLa R., Marinoni E., et aL. New markers of neonataL neuroLogy. J Matern FetaL NeonataL Med. 2009; 22: 57-61.

13. FLorio P., AbeLLa R., Marinoni E., et aL. BiochemicaL markers of peri­nataL brain damage. Front Biosci (SchoL Ed). 2010; 2: 47-72.

14. GazzoLo D., Di Iorio R., Marinoni E., et aL. S100B protein is increased in asphyxiated term infants deveLoping intraventricuLar hemorrhage. Crit Care Med. 2002; 30: 1356-60.

15. Risso F.M., Serpero L.D., Zimmermann L.J., et aL. PerinataL asphyxia: kidney faiLure does not affect S100B urine concentrations. CLin Chim Acta. 2012; 18: 150-3.

16. GazzoLo D., Marinoni E., Di Iorio R., et aL. Measurement of urinary S100B protein concentrations for the earLy identification of brain damage in asphyxiated fuLL-term infants. Arch Pediatr AdoLesc Med. 2003; 157: 1163-8.

17. CuLLen V.C., Fredenburg R.A., Evans C., et aL. DeveLopment and ad­vanced vaLidation of an optimized method for the quantitation ofAb42 in human cerebrospinaL fLuid. AAPS J. 2012; 14: 510-8.

18. Koo J., Byun Y. Current status of PET-imaging probes of beta-amy­loid plaques. Arch Pharm Res 2013; 36 (10): 1178-84.

19. Apple F.S., Jesse R.L., Newby L.K., et al. National Academy of Clinical Biochemistry; IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage. National Academy of Clinical Biochemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines: Analytical issues for biochemical markers of acute coronary syndromes. Circulation. 2007; 115: e352-5.

20. Mulligan J.C., Painter M.J., O'Donoghue P.A., et al. Neonatal as­phyxia II. Neonatal mortality and long-term sequelae. J Pediatr. 1980; 96: 903-7.

21. Low J.A., Lindsay B.G., Derrick E.J. Threshold of metabolic acidosis-associated with newborn complications. Am J Obstet Gynecol. 1997; 177: 1391-4.

22. Gazzolo D., Michetti F. Perinatal S100B protein assessment in­human unconventional biological fluids: a minireview and new perspec­tives. Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2010; 2010: 703563.

23. Ferri G.L., Probert L., Cocchia D., et al. Evidence for the presence of S-100 protein in the glial component of the human enteric nervous system. Nature. 1986; 297: 409-10.

24. Pham N., Fazio V., Cucullo L., et al. Extracranial sources of S100B do not affect serum levels. PLoS One. 2010; 5 (9).

25. Blennow M., Savman K., Ilves P., et al. Brain-specific proteins in the cerebrospinal fluid of severely asphyxiated newborn infants. Acta Paediatr. 2001; 90: 1171-5.

26. Gazzolo D., Bruschettini M., Corvino V., et al. S100b protein con­centrations in amniotic fluid correlate with gestational age and with ce­rebral ultrasound scanning results in healthy fetuses. Clin Chem. 2001; 47: 954-6.

27. Gazzolo D., Bruschettini M., Lituania M., et al. S100b protein con­centrations in urine are correlated with gestational age in healthy preterm and term newborns. Clin Chem. 2001; 47: 1132-3.

28. Gazzolo D., Vinesi P., Marinoni E., et al. S100B protein concentra­tions in cord blood: correlations with gestational age in term and preterm deliveries. Clin Chem. 2000; 46: 998-1000.

29. Gazzolo D., Kornacka M., Bruschettini M., et al. Maternal glucocor­ticoid supplementation and S100B protein concentrations in cord blood and urine of preterm infants. Clin Chem. 2003; 4: 1215-8.

30. Sannia A., Risso F.M., Serpero L.D., et al. Antenatal glucocorticoid treatment affects preterm infants' S100B urine concentration in adosedependent manner. Clin Chim Acta. 2010; 411: 1539-41.

31. Gazzolo D., Florio P., Ciotti S., et al. S100B protein in urine of preterm newborns with ominous outcome. Pediatr Res. 2005; 58: 1170-4.

32. Gazzolo D., Frigiola A., Bashir M., et al. Diagnostic accuracy of S100B urinary testing at birth in full-term asphyxiated newborns to predict neonatal death. PLoS One. 2009; 4: e4298.

33. Florio P., Gazzolo D., Luisi S., et al. Activin A in brain injury. Adv Clin Chem. 2007; 43: 117-33.

34. Florio P., Luisi S., Bruschettini M., et al. Cerebrospinal fluid activin a measurement in asphyxiated full-term newborns predicts hypoxic ischemic encephalopathy. Clin Chem. 2004; 50: 2386-9.

35. Florio P., Frigiola A., Battista R., et al. Activin A in asphyxiated full term newborns with hypoxic ischemic encephalopathy. Front Biosci (Elite Ed). 2010; 2: 36-42.

36. Florio P., Luisi S., Moataza B., et al. High urinary concentrations of activin A in asphyxiated full-term newborns with moderate or severe hypoxic ischemic encephalopathy. Clin Chem. 2007; 53: 520-2.

37. Sannia A., Zimmermann L.J., Gavilanes A.W., et al. Elevated activin A urine levels are predictors of intraventricular hemorrhage in preterm newborns. Acta Paediatr. 2013; 102 (10). doi: 10.1111/apa.12332.

38. Florio P., Perrone S., Luisi S., et al. Increased plasma concentrations of activin A predict intraventricular hemorrhage in preterm newborns. Clin Chem. 2006; 52: 1516-21.

39. Bellissima V., Ververs T.F., Visser G.H., Gazzolo D. Selective sero­tonin reuptake inhibitors in pregnancy. Curr Med Chem. 2012; 19: 4554-61.

40. Bellissima V., Visser G.H., Ververs T.F., et al. Antenatal maternal antidepressants drugs affect activin A concentrations in maternal blood, in amniotic fluid and in fetal cord blood. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011; 24: 31-4.

41. Di Iorio R., Marinoni E., Lituania M., et al. Adrenomedullinin creases in term asphyxiated newborns developing intraventricular hemor­rhage. Clin Biochem. 2004; 37: 1112-6.

42. Di Iorio R., Marinoni E., Letizia C., et al. Adrenomedullin is in­creased in the fetoplacental circulation in intrauterine growth restriction with abnormal umbilical artery waveforms. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182: 650-4.

43. Gazzolo D., Marinoni E., Giovannini L., et al. Circulating adrenomedullin is increased in preterm newborns developing intraventricular hemorrhage. Pediatr Res. 2001; 50: 544-7.

44. Florio P., Luisi S., Bruschettini S., et al. Cerebrospinal fluid activin A measurement in asphyxiated full-term newborns predicts hypoxic ischemic encephalopathy. Clin Chem. 2004; 50: 2386-9.

45. Florio P., Reis F., Severi F., et al. Umbilical cord serum activin A levels are increased in pre-eclampsia with impaired blood flow in the utero-placental and fetal circulation. Placenta. 2006; 27: 432-7.

46. Florio P., Frigiola A., Battista R., et al. Activin A in asphyxiated full-term newborns with hypoxic ischemic encephalopathy. Front. Biosci. 2010; 2: 36-42.

47. Di Iorio R., Marinoni E., Gazzolo D., et al. Maternal nitric oxide sup­plementation increases adrenomedullin concentrations ingrowth retarded fetuses. Gynecol Endocrinol. 2002; 16: 187-92.

48. Florio P., Abella R., Marinoni E., et al. Adrenomedullin blood con­centrations in infants subjected to cardiopulmonary bypass: correlation with monitoring parameters and prediction of poor neurological outcome. Clin Chem. 2008; 54: 202-6.

49. Pahlman S., Esscher T., Bergvall P., Odelstad L. Purification and characterization of human neuron-specific enolase: radioimmunoassay de­velopment. Tumour Biol. 1984; 5: 127-39.

50. Basile A.M., Fusi C., Conti A.A., et al. S-100 protein and neuron specific enolase as markers of subclinical cerebral damage after cardiac surgery: preliminary observation of a 6-month follow-up study. Eur Neurol. 2001; 45: 151-9.

51. Fogel W., Krieger D., Veith M., et al. Serum neuron-specific enolase as early predictor of outcome after cardiac arrest. Crit Care Med. 1997; 25: 1133-8.

52. Garcia-Alix A., Cabanas F., Pellicer A., et al. Neuron-specific enolase and myelin basic protein: relationship of cerebrospinal fluid concentra­tions to the neurologic condition of asphyxiated full-term infants. Pedi­atrics. 1994; 93: 234-40.

53. Celtik C., Acunas B., Oner E., et al. Neuron-specific enolase as a marker of the severity and outcome of hypoxic encephalopathy. Brain Dev. 2004; 26: 398-402.

54. Nagdyman N., Komen W., Ko H., et al. Early biochemical indica­tors of hypoxic ischemic encephalopathy after birth asphyxia. Pediatr Res. 2001; 49: 502-6.

55. Roka A., Kelen D., Halasz J., et al. Serum S100B and neuron-specific enolase levels in normothermic and hypothermic infants after perinatal as­phyxia. Acta Paediatr. 2012; 101: 1184-8.

56. Bracci R., Perrone S., Buonocore G. The timing of neonatal brain damage. Biol Neonate. 2006; 90: 145-55.

57. Perrone S., Tataranno M.L., Stazzoni G., Buonocore G. Biomarkers of oxidative stress in fetal and neonatal diseases. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25: 2575-8.

58. Perrone S., Tataranno M.L., Stazzoni G., et al. Oxidative injury in neonatal erythrocytes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25: 104-8.

59. Blennow M., Rosengren L., Jonsson S., et al. Glial fibrillary acidic protein is increased in the cerebrospinal fluid of preterm infants with ab­normal neurological findings. Acta Paediatr. 1996; 85: 485-9.

60. Ennen C.S., Huisman T.A., Savage W.J., et al. Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathytreated with whole-body cooling. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205: 251-7.

61. Tenhunen R., Marver H.S., Schmid R. The enzymatic conversion of heme to bilirubin by microsomal heme oxygenase. Proc Natl Acad Sci USA. 1968; 61: 748-55.

62. Denschlag D., Marculescu R., Unfried G., et al. The size of a micro-satellite polymorphism of the haem oxygenase 1 gene is associated with idiopathic recurrent miscarriage. Mol Hum Reprod. 2004; 10: 211-4.

63. Bainbridge S.A., Smith G.N. HO in pregnancy. Free Radic Biol Med. 2005; 38: 979-88.

64. Shrestha Dangol D., Chen H.P. Role of hemeoxygenase-2 in preg­nancy-induced hypertension. Int J Gynaecol Obstet. 2004; 85: 44-6.

65. Barber A., Robson S.C., Myatt L., et al. Heme oxygenase expression in human placenta and placental bed: reduced expression of placenta en­dothelial HO-2 in preeclampsia and fetal growth restriction. FASEB J. 2001; 15: 1158-68.

66. Eide I.P., Isaksen C.V., Salvesen K.A., et al. Decidual expression and maternal serum levels of heme oxygenase 1 are increased in preeclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008; 87: 272-9.

67. Tanaka Y., Maher J.M., Chen C., Klaassen C.D. Hepatic ischemia reperfusion induces renal heme oxygenase-1 via NF-E2-relatedfactor 2 in rats and mice. Mol Pharmacol. 2007; 71: 817-25.

68. Fujita T., Toda K., Karimova A., et al. Paradoxical rescue from ischemic lung injury by inhaled carbon monoxide driven by derepression of fi­brinolysis. Nat Med. 2001; 7: 598-604.

69. Li Volti G., Galvano F., Frigiola A., et al. Potential immunoregulatory role of heme oxygenase-1 in human milk: a combined biochemical and mo­lecular modeling approach. J Nutr Biochem. 2010; 21: 865-71.

70. Ambros V. microRNAs: tiny regulators with great potential. Cell. 2001; 107: 823-6.

71. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell. 2004; 116: 281-97.

72. Looney A.-M., et al. Down-regulation of umbilical cord blood levels of miR-374a in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy. J. Pediatr. 2015; 167: 269-73.

73. Whitehead C., et al. Quantifying circulating hypoxia-induced RNA transcripts in maternal blood to determine in utero fetal hypoxic status. BMC Med. 2013, 11: 256.

74. Sannia A., Risso F.M., Zimmermann L.J., et al. S100B urine concen­trations in late preterm infants are gestational age and gender dependent. Clin Chim Acta. 2013; 417: 31-4.

75. Serpero L.D., et al. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013; 26 (S2): 44-9. Downloaded by [Federal State Institution] at 04:02 11 July 2016.

76. Risso F.M., Serpero L.D., Zimmermann L.J., et al. Urine S100 BB and A1B dimers are valuable predictors of adverse outcome in full-term asphyxiated infants. Acta Paediatr. 2013; 102 (10): e467.

77. Florio P., Marinoni E., Di Iorio R., et al. Urinary S100B protein con­centrations are increased in intrauterine growth-retarded newborns. Pedi­atrics. 2006; 118: e747-54.

78. Florio P., Michetti F., Bruschettini M., et al. Amniotic fluid S100B protein in mid-gestation and intrauterine fetal death. Lancet. 2004; 364: 270-2.

79. Gazzolo D., Serpero L.D., Frigiola A., et al. Antenatal glucocorticoids supplementation and central nervous system development. Curr Drug Metab. 2013; 14: 160-6.

80. Risso F.M., Sannia A., Gavilanes D.A., et al. Biomarkers of brain damage in preterm infants. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25: 101-4.

81. Michetti F., Corvino V., Geloso M.C., et al. The S100B protein in bio­logical fluids: more than a lifelong biomarker of brain distress. J Neurochem. 2012; 120: 644-59.

82. Atzori L., Antonucci R., Barberini L., et al. 1H NMR-based metabolomic analysis of urine from preterm and term neonates. Front Biosci (Elite Ed). 2011; 3: 1005-12.

83. Dessi A., Atzori L., Noto A., et al. Metabolomics in newborns with intrauterine growth retardation (IUGR): urine reveals markers of metabolic syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011; 24: 35-9.

84. Roka A., Kelen D., Halasz J., et al. Serum S100B and neuron-specific enolase levels in normothermic and hypothermic infants after perinatal as­phyxia. Acta Paediatr. 2012; 101: 319-23.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)