Эффективность применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела
РезюмеВ обзоре на основании данных литературы и результатов собственных исследований представлены сведения об истории изучения и современном применении рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО), его биологическом действии, эффективности для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных, а также в качестве нейропротектора у новорожденных и детей первых месяцев жизни, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела. В долгосрочной перспективе рчЭПО улучшает когнитивную функцию, моторные, языковые способности у недоношенных детей, ускоряет восстановление неврологических функций у детей с очень низкой массой тела при рождении. Представленные данные свидетельствуют, что более тщательное изучение биологического действия рчЭПО может значительно расширить спектр его применения.
Ключевые слова: рекомбинантный человеческий эритропоэтин, ранняя анемия недоношенных
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 3. С. 41-53. doi: 10.24411/2308-2402-2018-13001.
Цель данного обзора - анализ эффективности применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных (РАН), а также в качестве нейропротектора у новорожденных и детей первых месяцев жизни, родившихся с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ).
РАН (шифр по МКБ-10 - Р61.2) развивается на 4-8-й неделях постнатальной жизни, она связана с особенностями гемопоэза у недоношенных детей и характеризуется снижением концентрации гемоглобина до 80 г/л у новорожденных с ОНМТ и до 70 г/л у новорожденных с ЭНМТ, а также гематокрита и эритроцитов [1-3] при относительном числе ретикулоцитов <1%. По своим характеристикам РАН относится к нормоцитарной, нормохромной, гипорегенераторной анемии [4].
Лечение РАН зависит от ее тяжести и наличия сопутствующих осложнений. Традиционный метод лечения тяжелой анемии недоношенных - проведение гемотрансфузии.
Альтернативным методом предупреждения и лечения тяжелых форм РАН является применение рчЭПО.
Эритропоэтин, гормон эритропоэза (ЭПО), - один из гормонов, секретируемых в почках (также секретируется в перисинусоидальных клетках печени), который контролирует эритропоэз. Постоянный уровень эритроцитов в организме поддерживается строгой координацией между процессами образования и разрушения клеток красной крови.
Долгое время считали, что основным фактором, регулирующим эритропоэз, является величина парциального напряжения кислорода (рО2) в костном мозге. Предполагалось, что костный мозг даже в норме испытывает некоторое кислородное голодание, которое оказывает прямое стимулирующее действие на эритропоэз [5]. Гипоксическая теория находила подтверждение в лабораторных опытах и клинических наблюдениях, показавших резкое увеличение образования эритроцитов при понижении рО2 в воздухе и крови [6]. Было установлено, что гипоксия стимулирует эритропоэз в костном мозге не прямо, а путем образования гуморального медиатора - ЭПО [7].
Изучение ЭПО началось более 110 лет назад. В 1906 г. профессор медицины Поль Карно (Paul Carnot) и его помощница Клотильда Дефландр (Clotilde Deflandre) впервые обнаружили, что сыворотка крови кроликов, полученная через 20 ч после кровопускания, стимулирует эритропоэз. После парентерального введения такой анемической сыворотки у животных-реципиентов развивался эритроцитоз с нормобластической гиперплазией и увеличением числа митозов в костном мозге. Стимулирующее действие сыворотки авторы этого открытия объясняли появлением в ней ЭПО-активного вещества, названного ими гемопоэтином [8].
Термин "эритропоэтин" был предложен Евой Бонсдорф (Eva Bonsdorff) и Евой Ялависто (Eeva Jalavisto) из Хельсинки в 1948 г. [9].
В 1957 г. Jacobson в экспериментальных и клинических наблюдениях впервые обнаружил, что главным местом образования ЭПО являются почки.
Тканевая гипоксия - главный стимул для образования ЭПО. Под ее влиянием в почках индуцируется синтез гормона, который поступает в циркуляцию крови и действует на клетки-мишени в костном мозге (бурст- и колониеобразующие эритроидные единицы), приводя к дифференциации, пролиферации и созреванию эритроидных предшественников. Также ЭПО предотвращает апоптоз эритроидных предшественников, способствуя их выживаемости и уменьшая неэффективный эритропоэз.
ЭПО является гликопротеином и относится к группе цитокинов 1-го класса (семейство факторов гемопоэтических клеток), его молекулярная масса зависит от степени гликозилирования молекулы. Протеиновая часть молекулы ЭПО человека состоит из 165 аминокислотных остатков с молекулярной массой 18 398 кДа [10, 11].
Белковая часть молекулы ЭПО является стабильной структурой, а углеводная часть может меняться и достигать 39% его молекулярной массы, при этом около 17% всех углеводных компонентов приходится на сиаловую кислоту [12, 13]. Гликозилирование приводит к образованию нескольких биологически активных форм ЭПО с различной молекулярной массой и биологической активностью. В связи с этим лекарственные препараты рчЭПО, выпускаемые разными производителями, имеют отличия по степени гликозилирования, кроме этого, в их состав входит несколько изоформ с различной степенью гликозилирования.
Особенности гликозилирования ЭПО отражают в международном непатентованном названии (МНН) путем добавления к основному наименованию буквы греческого алфавита. В настоящее время существует 9 МНН (эпоэтины а, р, у, 5, е, к, ю, 0 и Z). Для определения МНН рекомбинантных препаратов ЭПО используется корень - poetin, а приставка (префикс) будет определяться в зависимости от того, есть или нет изменение аминокислотной цепочки. При неизмененной аминокислотной последовательности добавляется "э" - эпо-этин. Для препаратов, которые имеют модифицированную последовательность аминокислот, присоединяется другой префикс (например, дарбэпоэтин) [14].
Чем больше сиаловых остатков в молекуле рчЭПО, тем дольше он циркулирует в организме.
ЭПО не проникает через плаценту, образование его у плода происходит независимо от этого процесса у матери и срока беременности. Стимуляция образования материнского ЭПО не сопровождается ростом количества красных телец у плода, а переливание крови матери не снижает уровень фетального ЭПО. Содержание ЭПО в крови плода повышается под влиянием многих факторов, включая снижение уровня рО2 и рН крови, увеличение содержания в эритроцитах гемоглобина взрослого типа - НЬА [7, 15]. Увеличение количества эритроцитов, циркулирующих в крови, связано с ростом плода, особенно в последнем триместре беременности.
Первые публикации о применении рчЭПО для лечения анемии при хронической почечной недостаточности появились в 1986 г. ЭПО стали использовать для лечения анемий у пациентов с низкой и неадекватной продукцией эндогенного гормона.
Препараты ЭПО, синтезированные на основе технологии рекомбинантной ДНК, представляют собой смесь изоформ, которые отличаются по биологическим свойствам: фармакологической активности, фармакокинетике, терапевтической эффективности и безопасности лекарственного средства. При выпуске лекарственных препаратов ЭПО фармакологическая активность контролируется по способности стимулировать эритропоэз [16].
В Российской Федерации, по данным Государственного реестра лекарственных средств, в настоящее время зарегистрировано 16 препаратов рчЭПО [7, 14, 17]. Лекарственные средства этой группы внесены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения [18].
Препараты рекомбинантных ЭПО, зарегистрированные органами контроля стран Евросоюза (ЕМА), США (FDA) и Российской Федерации (включенные в Государственный реестр лекарственных средств), представлены в табл. 1.
&hide_Cookie=yes)
Профилактика и лечение ранней анемии недоношенных рчЭПО были предметом изучения многочисленных исследований и метаанализов [19]. Начиная с 1990-х гг. опубликовано более 60 работ, посвященных изучению применения ЭПО у недоношенных детей (табл. 2) [20-32]. Конечные точки данных исследований включали потребность в проведении гемотрансфузии, число и объем трансфузий, повышение уровней ретикулоцитов и гематокрита.
На эффективность профилактики и лечения ЭПО влияют как сроки и клинические обстоятельства назначения препарата, так и его доза.
Авторами рассматривалось раннее назначение препаратов рчЭПО - до 8-х суток жизни и позднее - после 8-х суток жизни. Первоначальные данные описывали эффективность раннего назначения препаратов ЭПО. Однако ввиду различных показаний для проведения трансфузий сравнивать исследования достаточно трудно.
Во многих публикациях представлены данные о дозозависимом эффекте терапии ЭПО. При лечении ЭПО увеличивается количество ретикулоцитов, уровень гематокрита и потребления железа, которое проявляется снижением уровня ферритина.
В настоящее время продолжается дискуссия о положительном влиянии применения рчЭПО при РАН.
В ряде отечественных исследований, посвященных эффективности применения рекомбинантного ЭПО, были получены данные о положительном влиянии препарата для лечения и профилактики РАН [33-37].
Несмотря на то что в патогенезе анемии недоношенных уровень эндогенного ЭПО играет ключевую роль, по данным M. Crowley и соавт., ни раннее (2-14-е сутки жизни), ни более позднее (со 2-3-й недели жизни) назначение рчЭПО, ни сочетанная терапия с препаратами железа, фолиевой кислотой, витамином В12 не снижают частоту и общий объем гемотрансфузий, проводимых недоношенным новорожденным.
В 2012 г., по данным метаанализа 27 клинических исследований, посвященного раннему назначению ЭПО при РАН, были сделаны выводы, что раннее использование рчЭПО снижает количество и объем гемотрансфузий, однако вызывает достоверное повышение риска развития ретинопатии недоношенных >III стадии [27]. При сравнении раннего и позднего назначения ЭПО не отмечено существенных преимуществ в снижении частоты гемотрансфузий у недоношенных новорожденных [28].
В 2014 г. был опубликован крупный метаанализ Cochrane, посвященный оценке эффективности позднего назначения ЭПО при РАН. Авторы пришли к выводу, что позднее назначение ЭПО приводит к сокращению количества переливаний недоношенным детям, но общий объем трансфузий не меняется [29]. Авторы не рекомендуют дальнейшие исследования по позднему применению ЭПО при РАН.
По данным Guidelines on transfusion for fetuses, neonates and older children (British Journal of Haematology, 2016), рутинное применение ЭПO не рекомендуется у недоношенных новорожденных с целью снижения частоты гемотрансфузии (1B) [30]. Однако возможно применение ЭПО у недоношенных детей, рожденных в семьях, входящих в религиозную организацию Свидетели Иеговы.
По мнению J.S. Lindern и соавт., лечение рчЭПО может быть эффективным для снижения частоты поздних гемотрансфузий, но никак не влияет на частоту проведенных гемотрансфузий в течение 1-й недели жизни. Принимая во внимание, что поздние гемотрансфузии могут быть ассоциированы с развитием некротизирующего энтероколита (НЭК), снижение их частоты является клинически значимым [31].
В исследовании О. Becquet и соавт. [32], в которое были включены 48 недоношенных новорожденных, показано, что частота поздних гемотрансфузий - после 15-х суток жизни в группах детей, получавших (n=21) и не получавших ЭПО (n=27), достоверно не отличалась. Исследователями было показано, что единственным достоверным фактором, снижающим частоту проведения гемотрансфузий после 15-х суток жизни, является снижение флеботомических потерь.
По данным исследования, проведенного в отделении реанимации и интенсивной терапии им. проф. А.Г. Антонова отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, также не выявлено статистически значимой разницы в количестве и объеме гемотрансфузий между группами недоношенных с ОНМТ и ЭНМТ, которые получали и не получали терапию рчЭПО [38].
В настоящее время продолжаются исследования по выбору наиболее оптимальной схемы терапии ЭПО.
Так, в 2018 г. планируется завершить исследование Optimized Erythropoietin (EPO) Treatment (OETNA) на базе Университета Iowa. В данное исследование включены недоношенные, рожденные на сроке <37 нед гестации с массой тела от 1000 до 1500 г. Дети разделены на группы контроля и получающие ЭПО по различным схемам. В исследовании будет проведена оценка общей частоты гемотрансфузий, выживаемости и отдаленных исходов.
Церебропротективные свойства эритропоэтина
В силу исторических и физиологических причин активация и сигналинг-системы ЭПО/ЭПО-Р (рецепторы к эритропоэтину) наиболее интенсивно изучались в эритроидных клетках. Однако ЭПО действует не только на эти клетки. За последние годы обнаружено, что ЭПО-Р экспрессируются во многих органах и тканях [головной мозг, астроциты (Ast), нервные клетки [39], клетки плаценты [40, 41], сердце, эндотелий [42, 43], гладкомышечные клетки сосудов [44], женские и мужские репродуктивные органы, клетки почек и слизистой оболочки желудка]. ЭПО увеличивает количество предшественников эндотелиальных клеток [45, 46], оказывает нейропротективное и нейротрофическое действие, активирует митоген-активируемый протеинкиназный [47] и фосфатидилинозитол-3-киназный пути [44], которые опосредованно ингибируют апоптоз [48, 49]. В связи с этим ЭПО, кроме его основного действия - стимуляции эритропоэза, оказывает ряд других биологических эффектов [16].
Экспрессия ЭПО-Р и ЭПО играет особенно важную роль в центральной нервной системе (ЦНС). Различные исследования свидетельствуют о том, что ЭПО оказывает трофический и защитный эффекты при повреждении ЦНС посредством антиапоптотического и противовоспалительного механизмов. Изменения в экспрессии ЭПО-Р играют ключевую роль в активации этих механизмов. В исследованиях человеческого головного мозга после ишемии и/или гипоксии ЭПО определялся в сосудистой ткани и в воспалительных клетках, а ЭПО-Р - в кровеносных сосудах и в отростках нейронов и Ast в пределах инфарктов и в периинфарктной зоне. На моделях животных было показано, что внутривенное введение рчЭПО оказывает нейропротекторное действие после ишемии мозга, механической травмы, интоксикации, воспаления и дегенерации мозговой ткани.
В целом ряде исследований было показано, что раннее применение препарата рчЭПО для профилактики РАН ускоряет восстановление неврологических функций, улучшает моторные, когнитивные, языковые способности у детей с ОНМТ вследствие нейропротекторного действия ЭПО [11, 50-52]. Также существует мнение, что использование рчЭПО, возможно, снижает частоту развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) [53] и НЭК [54].
Ряд крупных клинических исследований демонстрирует благоприятные неврологические исходы и отсутствие побочных неблагоприятных эффектов при назначении рчЭПО недоношенным новорожденным гестационного возраста (ГВ) <32 нед. При этом в качестве нейропротектора рчЭПО назначался с 1-х суток жизни и в более высоких дозировках, чем указано в инструкции препарата [50-52, 55-59] (табл. 3).
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
В исследованиях подчеркнуто, что при асфиксии при рождении, перинатальных поражениях ЦНС оправдано как можно более раннее назначение высоких доз рчЭПО после повреждения (в исследованиях приводятся дозы 500 МЕ/кг ежедневно в первые 72 ч жизни, далее через день - курсовая доза 3500 МЕ/кг; в другом исследовании рчЭПО назначали недоношенным в возрасте <32 нед гестации по схеме 3000 МЕ/кг внутривенно в возрасте 3 ч жизни, далее - 12-18 и 36-42 ч жизни). При этом не выявлено достоверных отличий в группах детей, получавших высокие дозы ЭПО с 1-х суток жизни и в группе плацебо при оценке таких исходов, как смертность, ретинопатия недоношенных (РН), внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК), сепсис, НЭК, БЛД [56].
Однако в исследовании R. Luciano [60] не доказана эффективность назначения ЭПО в качестве нейтропротек-тора при оценке психоневрологического развития детей в возрасте 24 мес жизни (по шкале Гриффитс), а также частоте гемотрансфузий и БЛД, неврологических исходов у недоношенных новорожденных в возрасте <30 нед гестации (n=104). Оценку развития проводили в группах детей, получавших препараты рчЭПО для профилактики анемии недоношенных ранее 14-х суток жизни в дозе 300 МЕ/кг 3 раза в неделю подкожно или внутривенно (n=59), и в группе детей, которым не проводили терапию ЭПО (n=45).
Несмотря на то что недоношенные дети подвержены высокому риску развития когнитивного и психомоторного дефицита, нарушению поведения, эпилепсии, в настоящее время в клинической практике отсутствуют нейропротекторные терапевтические подходы. Результаты многоцентрового исследования Extremely Low Gestational Age Newborn (ELGAN) (Швейцария, 2014) с участием 165 детей продемонстрировали, что применение рчЭПО в первые 42 ч после преждевременных родов уменьшает риск повреждения головного мозга [55].
В ряде исследований показано, что назначение эритропоэз-стимулирующих агентов (эритропоэтин, дарбпоэтин) оказывает нейропротективное воздействие и отражается в более высоких показателях когнитивного развития, которое оценивали в возрасте 18-22 скорригированных месяцев жизни [56, 58, 59].
В частности, при анализе результатов магнитно-резонансной томографии головного мозга показано улучшение развития белого вещества мозолистого тела, внутренней капсулы, кортикоспинального тракта [57].
ЭПО в долгосрочной перспективе улучшает когнитивную функцию у недоношенных детей. При оценке антропометрических показателей, зрения и слуха установлено, что применение ЭПО приводит к улучшению оцениваемых показателей в возрасте 18 и 22 мес жизни [59].
Головной мозг новорожденного особенно восприимчив к окислительному стрессу из-за сниженной антиоксидантной способности. Несмотря на то что ЭПО может применяться с нейропротекторной целью, отсутствует четкое понимание того, как ЭПО модулирует активность глиальных клеток после окислительного повреждения, в частности влияет ли на микроглию (Mg) и Ast. В исследовании Р. Pathipati и M.D. Ferriero [61] in vitro на мышах, головной мозг которых повреждали H2O2, изучали окислительные и воспалительные реакции в Mg и Ast при терапии ЭПО. Авторы обнаружили, что ЭПО защищает Ast от повреждения H2O2 (p<0,05) и увеличивает уровень секреции оксида азота в этих клетках (p<0,05), подавляя образование внутриклеточных радикалов О2 (p<0,05) и уровни супероксид-ионов (p<0,05) только в Mg. Проведя анализ, авторы отметили: хотя H2O2 индуцирует продукцию ряда хемокинов, ЭПО не оказывает значительного специфического воздействия на их уровни. Авторы пришли к выводам, что, вероятнее, ЭПО имеет плейотропные эффекты, основанные на типе клеток; он оказывает защитное действие на Ast и потенцирует антиокислительный эффект только клеток Mg без значительного изменения уровней хемокинов и цитокинов в любом типе клеток. Эти данные подчеркивают важность изучения влияния ЭПО на все типы клеток при оценке его преимуществ и недостатков.Необходимо также учесть, что, с одной стороны, назначение ЭПО может улучшить неврологические исходы у детей, в частности, с гипоксически-ишемическим повреждением головного мозга, но, с другой - ЭПО может оказать противоположный эффект на клетки головного мозга.
Во-первых, экзогенное введение ЭПО может уменьшить продукцию эндогенного ЭПО. Во-вторых, ЭПО ингибирует апоптоз, который может быть физиологически необходимым компонентом для нормального развития головного мозга.
В настоящее время продолжаются исследования, посвященные оценке нейропротективного действия ЭПО. Можно назвать как минимум 3 крупных клинических испытания, посвященных оценке эффективности терапии рчЭПО в качестве нейропротекции.
Текущие клинические исследования
В октябре 2017 г. был завершен набор пациентов в рандоминизированное плацебо-контролируемое исследование, проводимое на базах крупных медицинских центров в США, в которое были включены недоношенные новорожденные в возрасте 24-27 нед гестации (n=940). В данном исследовании дети были разделены на 2 группы, получавшие ЭПО с первых суток жизни, по схеме: первые 6 доз внутривенно ЭПО с 1-х суток жизни по 1000 МЕ/кг с интервалом в 48 ч, затем подкожно ЭПО 400 МЕ/кг 3 раза в неделю до достижения постконцептуального возраста (ПКВ) 32-6/7 нед, и не получавшие терапию ЭПО. Планируется оценить неврологические исходы по шкале BayLey III: MDI и PDI, а также провести магнитно-резонансную томографию головного мозга в возрасте 24-26 скорригированных месяцев жизни, оценить отдаленные исходы и безопасность терапии ЭПО.
Другое исследование - Brain Imaging and Developmental FoLLow up of Infants Treated With Erythropoietin (BRITE, США), примерная дата получения результатов - декабрь 2018 г. В него планируется включить новорожденных <32 нед гестации с массой тела при рождении от 500 до 1250 г, получавших препараты ЭПО (эритропоэтин - 400 МЕ/кг 3 раза в неделю или дарбэпоэтин 10 мкг/кг 1 раз в неделю) с 1-й нед жизни до достижения ПКВ 35 нед.
Исследование Recombinant Human Erythropoietin Improve NeurodeveLopmentaL Outcomes in Extremely Preterm Infants (EPO, Китай), примерная дата получения результатов -декабрь 2019 г.; группа включения - недоношенные <28 нед гестации, терапия ЭПО в дозе 500 МЕ/кг внутривенно с интервалом 48 ч будет проводиться с момента включения в исследование (до 3 сут жизни) до достижения ПКВ 32 нед.
Потенциальные риски применения эритропоэтина
Несмотря на огромное количество исследований, посвященных изучению и оценке действия ЭПО, в настоящее время вопрос о развитии и прогрессировании РН выше III стадии у недоношенных новорожденных при раннем назначении рчЭПО широко обсуждается и вызывает серьезную дискуссию [27].
В ряде исследований приводят данные о повышении риска развития и/или прогрессирования РН при терапии рчЭПО. Так, в ретроспективном исследовании Y. Kandasamy и соавт. [62], которое проводилось в течение 10 лет, с 2003 по 2012 г. (n=688), было показано, что использование ЭПО ассоциировано с повышением риска развития и/или прогрессирования РН. В описанном исследовании дети получали терапию ЭПО в дозе 200 МЕ/кг 3 раза в неделю подкожно.
P. Manzoni и соавт. [63] пришли к выводу, что в группе детей с ЭНМТ, которым проводили терапию ЭПО по схеме: 250 МЕ/кг подкожно с 3-й недели жизни в течение 6 нед, частота РН была выше [2,35; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,121-4,949; р=0,02], чем в группе детей, которым терапию ЭПО не проводили. Не выявлено связи терапии ЭПО и повышения риска развития НЭК, БЛД, ВЖК.
По данным Cochrane Database Syst Rev, раннее назначение ЭПО (до 8-х суток жизни) может увеличивать риск развития ретинопатии у недоношенных новорожденных [27, 28].
В крупном метаанализе, проведенном на основании изучения клинических исследований, опубликованных на MEDLINE, PubMed, CumuLative Index to Nursing and ALLied HeaLth Literature (CINAHL), Cochrane CentraL Register, в который были включены наблюдения за 1999 недоношенными детьми (ГВ <37 нед, масса тела при рождении <2500 г), сообщается, что ни раннее назначение рчЭПО (до 8-х суток жизни), ни позднее (с 8-х суток жизни) достоверно не приводило к увеличению риска развития и/или прогрессирования РН выше III стадии [64].
По данным исследования, проведенного в в отделении реанимации и интенсивной терапии им. проф. А.Г. Антонова отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, шансы развития РН >II стадии в группах недоношенных детей с ОНМТ и ЭНМТ, получавших и не получавших терапию рчЭПО, не различалась [отношение шансов (ОШ) 1,0; 95% ДИ 0,44; 2,36], что может указывать на отсутствие влияния терапии рчЭПО на развитие РН >II стадии [38].
В результате клинических исследований препаратов ЭПО было установлено, что их передозировка может привести к гипертензии и тромбоцитозу с дальнейшим развитием ишемии, инфаркта миокарда, инсульта, тромбозов вен и артерий у взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями [65-67]. Подобные осложнения у новорожденных, в том числе недоношенных, в литературе не описаны.
Также высказывались предположения о том, что применение ЭПО может провоцировать увеличение частоты возникновения гемангиом у детей с ОНМТ, однако результаты данного исследования весьма спорные и требуют дальнейшего изучения [68].
Несмотря на то что препараты рекомбинантного ЭПО оказывают протективное действие, повышенный уровень эндогенного ЭПО в крови недоношенных новорожденных первых 2 нед жизни ассоциирован с развитием и прогрессированием НЭК, БЛД, а также РН [69]. Чем более высокие значение эндогенного ЭПО, тем более тяжелое поражение перечисленных органов отмечается у недоношенных с ЭНМТ при рождении. Выявление низких значений эндогенного ЭПО в первые 2 нед жизни может быть ассоциировано с низким риском развития тяжелых повреждений легких. Вероятно, с одной стороны, это может быть связано с тем, что повышение эндогенного ЭПО у недоношенных новорожденных бывает следствием стрессорных реакций, при этом концентрация эндогенного ЭПО так низка, что не может оказывать протективное действие. Уровень эндогенного ЭПО намного ниже концентрации, которая достигается после введение рчЭПО. При различных концентрациях ЭПО могут включаться различные механизмы его действия. В некоторых исследованиях демонстрируется провоспалительное действие ЭПО [70]. У крыс с сепсисом было выявлено, что повышение уровня ЭПО приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов и повреждению легких, почек, кишечника [71]. Таким образом, повышение частоты повреждения легких при более высоких значениях эндогенного ЭПО, вероятно, связано с запуском воспалительных реакций.
В исследовании М. Holm и соавт. [69] (недоношенные с ГВ <28 нед, n=867) демонстрируется, что концентрация ЭПО в крови у недоношенных с ЭНМТ в течение первых 2 нед жизни ассоциирована с повышенным риском поражения кишечника, легких и сетчатки. Определяли уровень ЭПО на 1-е, 7-е и 14-е сутки жизни. Так, среди новорожденных, у которых уровень сывороточного ЭПО был более высокий, чаще отмечались тяжелые респираторные расстройства в первые 2 нед жизни, а также НЭК, требующий хирургического лечения. В группе детей с наиболее низкими значениями сывороточного ЭПО реже встречалась БЛД средней и тяжелой степени. Высокие значения ЭПО на 14-е сутки жизни были ассоциированы с повышенным риском РН и БЛД.
В исследовании S.J. Korzeniewski и соавт. [72] (недоношенные с ГВ <28 нед, n=786) приведены данные о том, что высокий уровень ЭПО ассоциирован с повышенным риском повреждения головного мозга у недоношенных с ЭНМТ при рождении. В группе детей с высоким уровнем сывороточного ЭПО без течения инфекционного процесса чаще регистрировались низкие показатели умственного развития MDI (ОШ 2,3; 95% ДИ 1,5-3,5) и психомоторного развития PDI (ОШ 2,4; 95% ДИ 1,6-3,7), а также отмечалась микроцефалия (ОШ 2,4; 95% ДИ 1,5-3,8). В группе детей с высоким уровнем ЭПО и течением системного воспалительного процесса выше был риск развития вентрикуломегалии, гемипаретического церебрального паралича и микроцефалии, а также отмечались низкие показатели нейрокогнитивного развития - MDI и PDI <55 (ОШ 2,2-6,3).
Заключение
В связи с увеличением выживаемости детей с ЭНМТ анемия недоношенных остается одной из распространенных и серьезных проблем современной неонатологии. Заместительная гемотрансфузия является единственным доказанным эффективным методом лечения ранней анемии недоношенных. В настоящее время вопрос об эффективности профилактики анемии глубоконедоношенных новорожденных рекомбинантным ЭПО, временем ее старта и различными схемами терапии остается открытым и требует проведения дальнейших исследований. Более тщательное изучение биологического действия ЭПО может значительно расширить спектр его применения не только для лечения и профилактики анемии недоношенных. В долгосрочной перспективе рчЭПО вследствие своего нейропротекторного действия может приводить к улучшению когнитивной функции у недоношенных, ускорению восстановления неврологических функций, моторных, языковых способностей у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении. Проводимые в настоящее время исследования, посвященные церебропротективным свойствам ЭПО у глубоконедоношенных новорожденных, значительно дополнят имеющиеся данные и, возможно, в ближайшем будущем у препаратов рекомбинантных ЭПО появятся новые показания к применению, не связанные со стимуляцией эритропоэза.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Тарасова И.С., Чернов В.М. Факторы, определяющие эффективность лечения детей с железодефицитной анемией // Вопр. практ. педиатрии. 2011. Т. 3, № 6. С. 49-52.
2. Чернов В.М., Тарасова И.С. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению железодефицитной анемии у детей. М., 2013.
3. Stockman J.A. Anemia of prematurity: current concepts in the issue of when to transfuse // Pediatr. Clin. North Am. 1986. Vol. 33, N 1. P. 111-128.
4. Жетишев Р.А., Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Анемии новорожденных. Диагностика, профилактика, лечение // Клинические рекомендации. 2015.
5. Bert P. La Pression Barometrique. Recherches de Physiologie Experimental. Paris : Masson, 1878.
6. Erslev A.J. Blood and mountains // Blood, Pure and Eloquent. New York: McGraw-Hill, 1980. P. 257-280.
7. Павлов А., Морщакова Е. Эритропоэтин: открытия и достижения // Мед. газета. 2006. № 65. С. 30-31.
8. Franklin H. B. Erythropoietin // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2013. Vol. 3. Article ID a0116119.
9. Jelkmann W. Erythropoietin after a century of research: younger than ever // Eur. J. Haematol. 2007. Vol. 78, N 3. P. 183-205.
10. Lai P.H., Everett R., Wang F.F., Arakawa T. et al. Structural characterization of human erythropoietin // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261, N 7. P. 3116-3121.
11. Wang F.F., Kung C.K.H., Goldwasser E. Some chemical properties of human erythropoietin // Endocrinology. 1985. Vol. 116, N 6. P. 2286-2292.
12. Sasaki H., Bothner B., Dell A., Fukuda M. Carbohydrate structure of erythropoietin expressed in Chinese hamster ovary cells by a human erythropoietin cDNA // J. Biol. Chem. 1987. Vol. 262, N 25. P. 12 059-12 076.
13. Davis J.M., Arakawa T., Strickland T.W., Yphantis D.A. Characterization of recombinant human erythropoietin produced in Chinese hamster ovary cells // Biochemistry. 1987. Vol. 26, N 9. P. 2633-2638.
14. Меркулов В.А., Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Алпатова Н.А. и др. Препараты рекомбинантных эритропоэтинов и их характеристика // Биопрепараты. 2013. № 3. С. 4-11.
15. Dame C., Juul S. The switch from fetal to adult erythropoiesis // Clin. Perinatol. 2000. Vol. 27. P. 507-526.
16. Яковлев А.К. Изучение принципов стандартизации фармакологической активности препаратов рекомбинантных эритропоэтинов// Стандартные образцы. 2016. № 1. С. 8-20.
17. Государственный реестр лекарственных средств. 2017. URL: www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.
18. Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2016 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи: Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 № 2724-р. URL: http://pravo.gov.ru/proxy/ips/?docbody=&nd=102387515&in%20telsearch=26.12.2015+%B9+2724-%F0.
19. Juul S. Erythropoietin in anemia of prematurity // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, N 5. P. 80-84.
20. Bechensteen A.G., Halvorsen S., Haga P., Cotes P.M. et al. Erythropoietin, protein and iron supplementation and the prevention of anaemia of prematurity; effects on serum immunoreactive Epo, growth and protein and iron metabolism // Acta Paediatr. 1996. Vol. 60. P. 930-935.
21. Carnielli V.P., Montini G., Da Riol R., Dallamico R. et al. Effects of high doses of human recombinant erythropoietin on the need for blood transfusions in preterm infants // J. Pediatr. 1992. Vol. 121. P. 98-102.
22. Ohls R.K., Christensen R.D. Recombinant erythropoietin compared with erythrocyte transfusion in the treatment of anemia of prematurity // J. Pediatr. 1991. VoL 119. P. 781-788.
23. Emmerson A. Double blind trial of recombinant human erythropoietin in preterm infants - comment // Arch. Dis. Child. 1993. VoL 69. P. 542.
24. Obladen M., Maier R., Grauel L. et al. Recombinant human erythropoietin for prevention anaemia of prematurity: a randomized multicenter trial // Pediatr. Res. 1990. Vol. 28. Article ID 287A.
25. Shannon K.M., Mentzer W.C., Abels R.I. Recombinant human erythropoietin in anaemia of prematurity: preliminary results of a double blind placebo controlled pilot study // J. Pediatr. 1991. Vol. 118. P. 949955.
26. Shannon K.M., Mentzer W.C., Abels R.I. Enhancement of erythropoiesis by recombinant human erythropoietin in low birth weight infants. A pilot study // J. Pediatr. 1992. Vol. 120. P. 586-592.
27. Ohlsson A., Aher S.M. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 9. CD004863.
28. Aher S.M., Ohlsson A. Early versus late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 10. CD004865.
29. Aher S.M., Ohlsson A. Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 4. CD004868.
30. New H.V., Berryman J., Bolton-Maggs H.B., Cantwell C. et al. Guidelines on transfusion for fetuses, neonates and older children // Br. J. Haematol. 2016. Vol. 175. P. 784-828.
31. Von Lindern J.S., Lopriore E. Management and prevention of neonatal anemia: current evidence and guidelines // Expert Rev. Hematol. 2014. Vol. 2. P. 195-202.
32. Becquet O., Guyot D., Kuo P., Pawlotsky F. et al. Respective effects of phlebotomy losses and erythropoietin treatment on the need for blood transfusion in very premature infants // BMC Pediatr. 2013. Vol. 13. P. 176.
33. Борисова И.П., Дмитриев А.В., Морщакова Е.Ф. Ранняя анемия недоношенных: профилактика и лечение // Вопр. гематологии/онко-логии и иммунопатологии в педиатрии. 2004. T. 3, № 1. C. 27-31.
34. Новиков A.B., Морщакова Е.Ф., Дмитриев A.B. и др. Эритропоэтин в комплексном лечении и профилактике анемии у детей при критических состояниях неонатального периода // Вопр. практ. педиатрии. 2006. T. 1, № 4. C. 43-47.
35. Пилипенко Ю. Н., Дмитриев A. B., Морщакова Е. Ф. Сравнительная эффективность применения различных доз рекомбинантного человеческого эритропоэтина в профилактике и лечении ранней анемии недоношенных // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. 2008. № 4. C. 97-103.
36. Демихов В. Г., Дмитриев А. В., Шокер О. А., Демихова Е. В. Ранняя анемия недоношенных: оптимизация стратегии терапии // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015. № 1. C. 81-87.
37. Пилипенко Ю.Н. Использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина в профилактике анемии у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении : ав-тореф. дис. ... канд. мед. наук. Рязань, 2009. 28 с.
38. Шарафутдинова Д.Р., Балашова Е.Н., Павлович С.В., Ионов О.В. и др. Эффективность профилактики и лечения ранней анемии недоношенных у новорожденных детей, родившихся с экстремально низкой и очень низкой массой тела // Вопр. гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. T. 16, № 4. C. 13-20.
39. Sinclair A.M. Functional erythropoietin receptor is undetectable in endothelial, cardiac, neuronal, and renal cells // Blood. 2010. Vol. 1. P. 4264-4272.
40. D'Andrea A.D., Zon L.I. Erythropoietin receptor. Subunit structure and activation // J. Clin. Invest. 1990. Vol. 86, № 3. P. 681-687.
41. Sawyer S.T., Krantz S.B., Sawada K. Receptors for erythropoietin in mouse and human erythroid cells and placenta // Blood. 1989. Vol. 74. № 1. P. 103-109.
42. Anagnostou A. Erythropoietin receptor mRNA expression in human endothelial cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1991. Vol. 91, N 9. P. 57-65.
43. Akimoto T. Erythropoietin regulates vascular smooth muscle cell apoptosis by a phosphatidylinositol 3 kinase-dependent pathway // Kidney Int. 2000. Vol. 58, N 1. P. 269-282
44. Ammarguellat F., Llovera M., Kelly P.A., Goffin V. Low doses of EPO activate MAP kinases but not JAK2-STAT5 in rat vascular smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. Vol. 284, N 4. P. 10311038.
45. Heeschen C. Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization // Blood.2003. Vol. 102, N 4. P. 1340-1346.
46. Bahlmann F.H. Erythropoietin regulates endothelial progenitor cells // Blood. 2004. Vol. 103, N 3. P. 921-926.
47. Akimoto T. Involvement of erythropoietin-induced cytosolic free calcium mobilization in activation of mitogen-activated protein kinase and DNA synthesis in vascular smooth muscle cells // J. Hypertens. 2001. Vol. 19, N 2. P. 193-202.
48. Wojchowski D.M., Gregory R.C., Miller C.P., Pandit A.K. et al. Signal transduction in the erythropoietin receptor system // Exp. Cell. Res. 1999. Vol. 253, N 1. P. 143-156.
49. Eefting F. Role of apoptosis in reperfusion injury // Cardiovasc. Res. 2004. Vol. 61, N 3. P. 414-426.
50. Cai Y. J., Song Y. Y., Huang Z. J. et al. Effects of recombinant human erythropoietin on neurointelligence development in very low birth weight infants // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2013. Vol. 15, N 12. P. 1064-1067.
51. Juan S., Huiqing S., Falin X., Wenqing K. et al. Recombinant human erythropoietin improves neurological outcomes in very preterm infants // Ann. Neurol. 2016. Vol. 80, N 1. P. 24-34.
52. Wu Y.W., Bauer L.A., Ballard R.A. et al. Erythropoietin for neuroprotection in neonatal encephalopathy: safety and pharmacokinetics // Pediatrics. 2012. Vol. 130. P. 683-691.
53. Rayjada N., Barton L., Chan L.S. et al. Decrease in incidence of bronchopulmonary dysplasia with erythropoietin administration in preterm infants: a retrospective study// Neonatology. 2012. Vol. 102. P. 287-292.
54. Ananthan A., Balasubramanian H., Rao S., Patole S. Clinical outcomes related to the gastrointestinal trophic effects of erythropoietin in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis // Adv. Nutr. 2018. Vol. 9, N 3. P. 238-246.
55. Leuchter R.H., Gui L., Poncet A. et al. Association between early administration of high-dose erythropoietin in preterm infants: EPO in Very Preterm Infants and brain MRI abnormality at term-equivalent age // JAMA. 2014. Vol. 312. P. 817-824.
56. McAdams R.M., McPherson R.J., Mayock D.E., Juul S.E. Outcomes of extremely low birth weight infants given early high-dose erythropoietin // J. Perinatol. 2013. Vol. 33. P. 226-230.
57. O'Gorman R.L., Bucher H.U., Held U. et al. Tract-based spatial statistics to assess the neuroprotective effect of early erythropoietin on white matter development in preterm infants // Brain. 2015. Voi. 138, pt 2. P. 388-397.
58. Fauchere J.C., Koller B.M., Tschopp A. et aL Safety of early high dose recombinant erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants // J. Pediatr. 2015. Vol. 167. P. 52-57.
59. Ohls R.K. et al. Cognitive outcomes of preterm infants randomized to darbepoetin, erythropoietin, or placebo // Pediatrics. 2014. Vol. 133, N 6. P. 1023-1030.
60. Luciano R., Fracchiolla A., Ricci D., Cota F. et al. Are high cumulative doses of erythropoietin neuroprotective in preterm infants? A two year follow-up report // Ital. J. Pediatr. 2015. Vol. 41. P. 64-68.
61. Pathipati P., Ferriero M.D. The Differential effects of erythropoietin exposure to oxidative stress on microglia and astrocytes in vitro // Dev Neurosci. 2017. Vol. 39, N 1-4. P. 310-322.
62. Kandasamy Y., Kumar P., Hartley L. The effect of erythropoietin on the severity of retinopathy of prematurity // Eye (Lond.). 2014. Vol. 28, N 7. P. 814-818.
63. Manzoni P., Memo L., Mostert M., Gallo E. et al. Use of erythropoietin is associated with threshold retinopathy of prematurity (ROP) in preterm ELBW neonates: a retrospective, cohort study from two large tertiary NICUs in Italy // Early Hum. Dev. 2014. Vol. 90, N 2. P. 29-33.
64. Chou H.H. et al. Early erythropoietin administration does not increase the risk of retinopathy in preterm infants // Pediatr. Neonatol. 2016. Vol. 4. P. 1-9.
65. Кетлинский C.A., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб. : Фолиант. 2008. 552 с.
66. Henry D.H., Dahl N.V., Auerbach M.A. Thrombocytosis and venous thromboembolism in cancer patients with chemotherapy induced anemia may be related to ESA induced iron restricted erythropoiesis and reversed by administration of IV iron // Am. J. Hematol. 2012. Vol. 87, N 3. P. 308310.
67. Casati S. Benefits and risks of protracted treatment with human recombinant erythropoietin in patients having haemodialysis // Br. Med. J. 1987. Vol. 295. P. 1017-1020.
68. Zaffanello M. Recombinant human erythropoietin might induce strawberry haemangiomas in very-low-birth-weight preterm infants // Pediatrics. 2003. Vol. 2. P. 22-31.
69. Holm M., Skranes J., Dammann O., Fichorova R.N. et al. Systemic endogenous erythropoietin and associated disorders in extremely preterm newborns // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2016. Vol. 101, N 5. P. 458-463.
70. Polglase G.R., Barton S.K., Melville J.M. et al. Prophylactic erythropoietin exacerbates ventilation-induced lung inflammation and injury in preterm lambs // J. Physiol. (Lond.). 2014. Vol. 592, pt 9. P. 1993-2002.
71. Wu W.T., Hu T.M., Lin N.T. et al. Low-dose erythropoietin aggravates endotoxin-induced organ damage in conscious rats // Cytokine. 2010. Vol. 49. P. 155-162.
72. Korzeniewski S.J., Allred E.J., Logan W., Fichorova R.N. et al. Elevated endogenous erythropoietin concentrations are associated with increased risk of brain damage in extremely preterm neonates // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 3. P. 83-115.