Гиповитаминоз D у новорожденных и недоношенных детей: частота и факторы риска
Новорожденные и недоношенные дети - одна из наиболее чувствительных групп населения по развитию дефицита витамина D.
Обеспеченность плода и новорожденного витамином D напрямую зависит от содержания витамина D у матери. Концентрация 25(ОН)D в пуповинной крови ребенка составляет 50-80% уровня 25(OH)D в крови его матери, независимо от срока гестации. Поскольку дефицит витамина D широко распространен среди беременных, этим объясняется и высокий уровень дефицита витамина D у детей первого месяца жизни [1-6].
Частота гиповитаминоза D у беременных и новорожденных варьирует в разных странах в зависимости от расы, образа жизни, времени года и приема витамина D во время беременности. Так, уровень 25(ОН)D в крови менее 20 нг/мл наблюдался у 18% неиспаноязычных белых матерей в США, у 42-48% беременных в Канаде, Австралии и Великобритании, у 68-82% - в Финляндии, Индии, Новой Зеландии, афроамериканских матерей в США, у 98% женщин ОАЭ [3]. По данным ряда исследований, дефицит витамина D с концентрацией 25(ОН)D в крови менее 10 нг/мл отмечался у 15% новорожденных в Дании, у 51-64% - в Иране, Турции и Ирландии, а с концентрацией менее 20 нг/мл - у 61-64% новорожденных в США и Дании, у 83-92% - в Индии, Ирландии и Турции [4, 5, 7-9]. При этом во всех исследованиях отмечено значительное улучшение витамин D-статуса беременных и новорожденных, если женщина получала дотацию витамина D во время беременности.
В настоящее время единого мнения в отношении оптимального содержания 25(ОН)D в крови у новорожденных и недоношенных детей нет. Уровень витамина D у этих категорий детей сравнивается с данными, полученными у взрослых людей [1, 2].
По результатам исследования, проведенного в ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России в 2015-2016 гг. (в настоящее время - ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России), большинство детей, независимо от гестационного возраста, рождаются с недостаточным уровнем витамина D. Медианы значений 25(ОН)D в крови у детей на первой неделе жизни не достигали 15 нг/мл; у 85% новорожденных уровень 25(ОН)D был ниже 20 нг/мл, а у 1/3 детей - ниже 10 нг/мл (табл. 1, 2). У глубоконедоношенных новорожденных, обследование которых проводилось в течение всего года, был выявлен наиболее низкий уровень 25(ОН)D зимой и наиболее высокий - летом: 8,1 нг/мл [3,3-14,5] против 17,9 [4,5-29,3] (p<0,05).
&hide_Cookie=yes)
Среди факторов риска дефицита витамина D у новорожденных и недоношенных детей следует рассматривать дефицит витамина D у матери, длительное парентеральное питание, неоптимальное питание, лечение барбитуратами, синдромы холестаза и мальабсорбции.
* Глава Национальной программы "Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции", утвержденной в 2018 г. научным руководителем ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии", академиком РАН, профессором, доктором медицинских наук В.А. Тутельяном, научным руководителем ФГАУ "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Минздрава России, академиком РАН, профессором, доктором медицинских наук А.А. Барановым и ректором ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, академиком РАН, профессором, доктором медицинских наук Л.К. Мошетовой.
Особенности метаболизма витамина D у новорожденных и недоношенных детей
Особенности метаболизма витамина D у детей в период их внутриутробного развития, новорожденных и недоношенных детей изучены недостаточно. Витамин D переходит через плаценту, скорее всего, с помощью пассивного или облегченного транспорта и преимущественно в форме 25(ОН)D; затем он метаболизируется в 1,25(ОН)2D в почках нерожденного ребенка. Эта способность отмечена уже на 24-й неделе гестации. Считается, что основным источником фетального 1,25(ОН)2D являются почки ребенка в период внутриутробного развития [1, 6, 10].
Уровень 1,25(ОН)2D у женщины во время беременности существенно увеличивается. Это связано с повышением синтеза 1,25(ОН)2D в почках матери, а также с появлением внепочечного синтеза этого метаболита в трофобласте, децидуальной ткани и плаценте. Однако повышение 1,25(ОН)2D во время беременности направлено не столько на регуляцию кальциевого транспорта через плаценту, сколько на иммуномодуляцию взаимодействия матери и плода, начиная с I триместра беременности [11].
Уровень 1,25(ОН)2D у ребенка в период его внутриутробного развития и в пуповинный крови ниже, чем у взрослых, и значительно ниже, чем в крови матери. Но после рождения синтез 1,25(ОН)2D активизируется уже в течение первых суток жизни как у доношенных, так и у недоношенных детей в ответ на снижение концентрации кальция и рост паратгормона в крови. По-видимому, необходимость стимуляции всасывания кальция в кишечнике является одной из причин повышения синтеза 1,25(ОН)2D сразу после рождения ребенка [10, 12]. В исследованиях было показано, что дотация витамина D в неонатальном периоде способна приводить к эффективному повышению концентрации 25(ОН)D в крови доношенных и недоношенных новорожденных. Таким образом, всасывание гидроксилированного витамина D у недоношенных детей не отличается от такового у доношенных при использовании доз до 1000 ЕД/сут [1, 6, 13].
В одном из исследований был сделан вывод о том, что на первом месяце жизни абсорбция кальция в кишечнике происходит независимо от дотации витамина D [14]. Однако другие работы опровергли данное утверждение, показав, что у недоношенных новорожденных с массой тела менее 1500 г витамин D эффективно повышает скорость всасывания кальция в кишечнике [1, 15]. Кроме того, рецепторы к 1,25(ОН)2D обнаружены в кишечнике 13-недельных [10] и 20-недельных внутриутробных детей [15].
Тем не менее проводить полную аналогию метаболизма витамина D у новорожденных и особенно недоношенных детей с таковым у детей более старшего возраста и у взрослых не следует, так как обнаруживаются некоторые особенности путей метаболизма витамина D. Имеются данные, свидетельствующие о недостаточной конвертации витамина D в форму 24,25(ОН)2D у недоношенных детей вследствие незрелости экспрессии 24-гидроксилазы CYP24A1. Возможно, это позволяет поддерживать более высокую концентрацию 1,25(OH)2D для обеспечения роста скелета [16].
Клинические проявления дефицита витамина D у новорожденных и недоношенных детей
Дефицит витамина D у новорожденных очевидными клиническими симптомами проявляется редко. В ряде исследований было показано, что ранняя гипокальциемия более выражена у детей, родившихся у матерей с низким витамин D-статусом. Дефицит витамина D [уровень 25(ОН)D в крови менее 10-12 нг/мл] может стать причиной симптоматической гипокальциемии и гипокальциемических судорог у новорожденного [1, 2, 8, 10, 17]. В развивающихся странах описаны случаи врожденного рахита, который обусловлен очень тяжелым дефицитом витамина D на фоне нутритивной недостаточности во время беременности. Врожденный рахит проявляется в первые 4 нед жизни, характеризуясь краниотабесом, рентгенологическими признаками остеопении и рахитических изменений костей, гипокальциемией, гипокальциемическими судорогами; кроме того, у недоношенных детей возможна пролонгированная зависимость от респираторной поддержки [17-21].
Витамин D существенно влияет на развитие легких ребенка в период его внутриутробного развития, в том числе на синтез сурфактанта. Показано, что низкие концентрации 25(ОН)D в пуповинной крови (<12 нг/мл) ассоциируются с ухудшением респираторного статуса у недоношенных детейсразу после рождения, что выражается большей потребностью в респираторной поддержке, ее большей длительностью и необходимостью более высоких концентраций кислорода [7].
Дефицит витамина D во внутриутробном и неонатальном периодах ассоциируется с подверженностью инфекциям на первом месяце и первом году жизни, а также с развитием рахита и остеопении. Также предполагается негативное влияние гиповитаминоза D на формирование центральной нервной системы [1, 2, 7, 9, 22, 23].
Профилактика и коррекция дефицита витамина D у новорожденных и недоношенных детей
После рождения основным источником витамина D для новорожденных и недоношенных детей является поступление его с питанием и в виде дотации. При энтеральном питании дотация витамина D осуществляется внутрь, при парентеральном питании - внутривенно.
В грудном молоке содержится крайне малое количество витамина D - от 10 до 80 ЕД в 1 л. Концентрация витамина D в грудном молоке зависит от экспозиции матери на солнце (УФ спектра В) и от приема матерью витамина D. Однако только прием достаточно больших доз витамина D может значительно повысить его содержание в молоке [3]. Так, дотация 4000 ЕД/день в течение 3 мес была способна увеличить концентрацию витамина D в молоке до 90-180 ЕД/л [24], а дотация 6400 ЕД могла повысить концентрацию витамина D в молоке до 400 ЕД/л через 1 мес и до 873 ЕД/л через 6 мес [25].
В питательной молочной смеси для доношенных детей содержание витамина D выше, чем в грудном молоке, - от 350 до 480 ЕД в 1 л, однако этого также недостаточно для детей первого месяца жизни, когда объем питания еще не достигает 800-1000 мл/сут.
Согласно современным рекомендациям, всем доношенным новорожденным независимо от типа питания необходимо начинать профилактическую дотацию витамина D в дозе 400 ЕД/сут через несколько дней после рождения [2, 18, 26-28]. Поскольку официнальные препараты витамина D, имеющиеся в Российской Федерации, содержат в 1 дозе (1 капле) около 500 ЕД, то дотацию в Российской Федерации необходимо осуществлять в дозе 500 ЕД/сут.
Лечебная доза витамина D новорожденным составляет 1000 ЕД/сут и рекомендуется при снижении уровня 25(0H)D в крови менее 15-20 нг/мл, особенно в сочетании с клинически значимой гипокальциемией [2, 27, 28].
Четкие рекомендации по применению витамина D при врожденном рахите, ассоциированном c дефицитом витамина D, не разработаны. В литературе описаны индивидуальные подходы к лечению с применением препаратов кальция и витамина D в дозе от 1600 до 6000 ЕД/сут [23-25].
Потребность в витамине D у недоношенных детей при энтеральном питании в первые месяцы жизни (до достижения 40 нед постконцептуального возраста) составляет 4001000 ЕД/сут в зависимости от статуса витамина D [1, 13]. Европейское общество детских гастроэнтерологов и нутрициологов (ESPGAN) рекомендует 800-1000 ЕД витамина D в сутки для недоношенных детей на первых месяцах жизни c целью быстрой коррекции пониженного фетального уровня витамина D (рекомендации ESPGAN касаются прежде всего недоношенных детей с массой тела менее 1800 г) [15]. Необходимо учитывать, что часть этой потребности будет удовлетворена с помощью специализированных продуктов питания для недоношенных детей.
После выписки из стационара нет очевидных данных, свидетельствующих о повышенной потребности в витамине D у глубоконедоношенных детей по сравнению с доношенными [13].
Для вскармливания недоношенных детей с массой тела менее 1800 г рекомендуется применять грудное молоко с добавлением обогатителя, что обеспечивает содержание ~160 ЕД витамина D в 100 мл, или стартовую молочную смесь для недоношенных детей, которая содержит 120-150 ЕД витамина D в 100 мл [29]. При применении этих продуктов доза поступающего витамина D с питанием будет варьировать от 96-144 ЕД/сут для ребенка с массой тела 500 г до 346-518 ЕД/сут для недоношенного с массой тела 1800 г.
Потребности в питании недоношенных детей с массой тела 1800-2500 г удовлетворяются грудным молоком с добавлением 1/2 дозы фортификатора или транзиторной молочной смесью (52-108 ЕД витамина D в 100 мл) [29]. Доза поступающего витамина D с таким питанием будет варьировать от 187-389 ЕД/сут для ребенка с массой тела 2000 г до 234-486 ЕД/сут для недоношенного с массой тела 2500 г.
Таким образом, большинству недоношенных детей, получающих оптимальное питание, рекомендуется дотация 500 ЕД витамина D внутрь для обеспечения общей суточной потребности в пределах 400-1000 ЕД. Введение витамина D целесообразно начинать, лишь убедившись в хорошей переносимости энтерального питания недоношенным ребенком. У детей с массой тела менее 1500 г дотацию витамина D начинают после достижения суточного объема энтерального питания 100 мл/кг или полного энтерального питания [7, 13].
В случаях дефицита витамина D [25(0H)D в крови менее 20 нг/мл] доза дотации витамина D у недоношенного ребенка может быть увеличена до 1000 ЕД/сут.
У глубоконедоношенных детей, особенно с массой тела менее 1000 г, а также у детей, получающих длительное парентеральное питание, часто развивается метаболическая болезнь костей (остеопения недоношенных) на 2-3-м месяце жизни. Заболевание связано в большей степени с дефицитом поступления кальция и фосфора после рождения и в меньшей степени с дефицитом витамина D. Рутинное назначение витамина D при остеопении недоношенных в дозе более 1000 ЕД/сут не рекомендовано. При остеопении недоношенных необходимо определение уровня 25(0H)D в крови [13, 30].
Особого внимания заслуживает синдром холестаза у новорожденных и недоношенных детей, при котором существенно снижается всасывание витамина D в кишечнике. По нашим данным, недоношенные дети с синдромом холестаза, ассоциированным с парентеральным питанием, имели в 2 раза более низкие показатели 25(0H)D в крови по сравнению с контрольной группой. Доза витамина D у детей с холестазом может увеличиваться до 800-5000 ЕД/сут [31], что зависит от тяжести, длительности холе-стаза и уровня 25(0H)D.
Рекомендации по стандартному применению витамина D у новорожденных и недоношенных детей представлены в табл.3.
&hide_Cookie=yes)
При проведении полного парентерального питания стандартная доза витамина D составляет 400 ЕД/сут для детей с массой тела более 2500 г и 160 ЕД/кг в сутки - с массой тела менее 2500 г [32].
Мониторирование уровня 25(OH)D у новорожденных и недоношенных детей
Доношенным новорожденным и недоношенным детям, родившимся после 31-й недели гестации, рутинного определения уровня 25(0H)D не требуется. Показаниями для исследования уровня 25(0H)D служат клинически значимая гипокальциемия, признаки врожденного рахита, метаболической болезни костей. Кроме того, определение уровня 25(0H)D рекомендуется новорожденным и недоношенным детям, имеющим факторы риска дефицита витамина D, а также получающим дозу витамина D выше профилактической [2, 6, 18, 20, 21].
У глубоконедоношенных детей, особенно с массой тела при рождении менее 1000 г, рекомендуется мониторирование уровня витамина D в крови [6, 13, 30].
При персистирующем холестазе (более 10 дней) также необходимо мониторирование уровня жирорастворимых витаминов, в том числе витамина D, с целью подбора адекватной лечебной дозы.