Роль цитомегаловирусной инфекции в поражении желудочно-кишечного тракта у новорожденных и детей раннего возраста

• Вайнштейн Наталья Петровна
• Британишская Екатерина Алексеевна
• Митина Юлия Юрьевна
• Матвеева Татьяна Вадимовна
• Саркисян Егине Альбертовна

Резюме

Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция может вызывать тяжелый энтероколит у новорожденных и детей первых месяцев жизни, усугублять течение некротизирующего энтероколита (НЭК). Представлены случаи ЦМВ-энтероколита и НЭК. У 2 доношенных младенцев развилась тяжелая водянистая диарея, у одного из них стул с кровью. У недоношенного новорожденного с ЦМВ наблюдалось ухудшение течения НЭК. Эти пациенты получали ганцикловир и специфический внутривенный иммуноглобулин и полностью выздоровели. В последнем случае авторы предположили связь между внутриутробным инфицированием ЦМВ и пороком развития кишечника.

Ключевые слова: цитомегаловирус, энтероколит, новорожденный

Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция широко распространена во всех регионах мира. Специфические антитела присутствуют у 50-80% взрослых людей, у 36% детей в возрасте 6-11 лет, у 88% пожилых в возрасте 70-79 лет. Будучи инфицированным, человек остается вирусоносителем в течение всей жизни, чаще всего это латентное персистирование вируса [1, 2]. Чем выше уровень экономического благосостояния населения, тем выше средний возраст инфицирования ЦМВ и тем меньше доля инфицированных женщин детородного возраста. Так, в Южной Африке и Азии инфицированы 95-100% дошкольников, в США и Великобритании - 20%, в Центральной и Южной Америке и Индии инфицированы более 90% женщин репродуктивного возраста, в Великобритании и Западной Европе -50-85% [3].

Источником инфекции является только инфицированный человек. Вирус может находиться в слюне, молоке, моче, испражнениях, семенной жидкости, в секрете шейки матки. Инфекция передается воздушно-капельным, контактным, половым путем и трансплацентарно от матери к плоду. Возможна также передача инфекции при трансплантации органов и при переливании крови инфицированного донора. Врожденная ЦМВ-инфекция диагностируется при наличии клинико-лабораторной картины до 21-го дня жизни. В настоящее время оптимальным методом скрининга новорожденных на ЦМВ представляется полимеразная цепная реакция (ПЦР) слюны [4]. Врожденная ЦМВ-инфекция может поражать практически все органы и системы: ЦНС и органы чувств - микроцефалия, энцефалит с возможным образованием кальцинатов, развитием тугоухости, хориоретинита, катаракты, микрофтальма; печень - гепатомегалия, гепатит, холангит и внутрипеченочный холестаз; кроветворение - тромбоцитопения, анемия, экстрамедуллярное кроветворение. Также поражаются почки, надпочечники, поджелудочная и щитовидная железы, легкие (пневмонит), слюнные железы и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) с развитием эзофагита, гастрита, энтероколита с изъязвлением слизистой оболочки [5]. Врожденная ЦМВ-инфекция является довольно широко распространенным, нередко тяжелым инвалидизирующим заболеванием новорожденных, для предотвращения и лечения которого требуются совместные усилия акушеров и неонатологов [6].

В работе Gonce и соавт. [7] ЦМВ-инфекция плода, предполагаемая по ультразвуковым признакам (аномалии головного мозга, внутричерепные кровоизлияния, водянка плода, гиперэхогенный кишечник, перикардиальный выпот, кардиомегалия, маловодие, увеличение плаценты, задержка роста плода), была верифицирована методом ПЦР амниотической жидкости или крови плода. При доказанном инфицировании плода в крови беременной присутствуют IgG, однако IgM негативны в половине случаев (45-71% в зависимости от давности заболевания и срока гестации). Таким образом, серологическая диагностика для оценки инфицирования плода имеет низкую чувствительность и специфичность.

У инфицированных ЦМВ женщин вирус выделяется с грудным молоком и обнаруживается методом ПЦР в сыворотке грудного молока в 70% случаев. Вероятность постнатального инфицирования новорожденного при грудном вскармливании 39-59% и возрастает при вирусной нагрузке более 7х10³ копий/мл. После инфицирования через молоко дети выделяют вирус через 3 нед - 3 мес [3]. ЦМВ-инфекция у новорожденных и детей раннего возраста может поражать ЖКТ и вызывать энтероколит, при пре-, интра- или постнатальном заражении. В литературе можно найти описания нескольких десятков случаев развития ЦМВ-инфекции с клинической картиной энтероколита, гемоколита, водянистой диареи у детей раннего возраста [8, 9]. Наличие характерных гистологических изменений (гигантские клетки c внутриядерными и цитоплазматическими включениями, напоминающие "совиный глаз") с иммуногистохимическим подтверждением в резецированных фрагментах кишки, биопсийном или аутопсийном материале в сочетании с обнаружением вируса в биосредах позволяет считать ЦМВ этиологическим фактором воспалительного процесса [10, 11]. Описывается вклад ЦМВ-инфек-ции в развитие некротизирующего энтероколита (НЭК) [12, 13] и хирургических осложнений, таких как перфорация стенки кишки, формирование стеноза кишки в исходе воспалительного процесса [14, 15]. При постнатальном заражении доношенных новорожденных на грудном вскармливании может развиться клиническая картина энтероколита, гемоколита, водянистой диареи со значительными потерями жидкости, электролитов и белка [16-18]. В нашей клинической практике мы сталкивались с аналогичными случаями развития ЦМВ-энтероколита у детей раннего возраста.

Клинический случай 1.

Гастроэнтероколит, гемоколит, ассоциированный с цитомегаловирусной инфекцией, у доношенного мальчика 1,5 мес

Мальчик от первой беременности у женщины 19 лет с отягощенным соматическим анамнезом (удаление щитовидной железы в 18 лет, заместительная терапия эутироксом) от первых самопроизвольных родов родился на сроке 40 нед массой тела 3700 г, длиной 52 см, оценен по шкале Апгар 8/9 баллов. На естественном вскармливании. С первых недель жизни у ребенка отмечался зеленый стул, в 1 мес 19 дней стул с прожилками темной крови. В течение 3 следующих дней отмечались нарастание беспокойства, отказ от еды, рвота. В возрасте 1 мес 22 дней ребенок был госпитализирован в ГБУЗ "Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского" Департамента здравоохранения г. Москвы (ДГКБ № 9). При поступлении отмечены общемозговая симптоматика, менингеальные симптомы, проведена люмбальная пункция. Показатели ликворограммы в пределах нормативных значений: ликвор прозрачный, бесцветный, цитоз 2 клетки в 1 мкл (1 лимфоцит, 1 нейтрофил), белок 0,7 г/л, глюкоза 2,8 ммоль/л. На нейросонограмме (НСГ) выявлена асимметрия боковых желудочков мозга за счет увеличения размеров левого желудочка. На ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости и почек диагностированы спленомегалия, изменения в паренхиме селезенки. В клиническом анализе крови отмечались умеренный лейкоцитоз 17,7х10⁹ и резкий сдвиг нейтрофильной формулы влево [палочкоядерные (п/я) 17%, сегментоядерные (с/я) 21%]. При поступлении диагностирована гипона-триемия (Na 125-129 ммоль/л), для коррекции проводилась инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами, была начата антибактериальная терапия цефтриаксоном. На 3-4-й день восстановился аппетит, мальчик находился на искусственном вскармливании безлактозной смесью на основе глубокого гидролиза белка, до 1/3-1/2 возрастного объема. Стул темно-зеленого цвета, кашицеобразный, с комочками. Сохранялись воспалительные изменения в клиническом анализе крови. В бактериологическом анализе кала бактерий дизентерийной и тифозно-паратифозной группы не обнаружено, отмечен рост условно-патогенной флоры. Латекс-тест на кампилобактер отрицательный. Была продолжена антибактериальная терапия энтероколита, инфузионная, симптоматическая терапия, однократно были введены неспецифический и специфический внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) (неоцитотект). В крови методом ПЦР обнаружен ЦМВ (табл. 1). Через 1 нед лечения ребенок прибавил в массе тела, стул стал кашицеобразный, желтого цвета. Был расширен объем энтерального питания; отменена инфузионная и антибактериальная терапия. Вскоре было отмечено ухудшение состояния в виде беспокойства ребенка, вздутия живота, появления жидкого стула до 10 раз в сутки, с прожилками крови и слизи в двух порциях. В течение 3 дней лихорадил до 38,1 °С. В клиническом анализе крови вновь отмечалось нарастание нейтрофильного сдвига влево (метамиелоциты 1%, п/я 12%, с/я 17%) при нормальном уровне лейкоцитов (15,5х10⁹). На УЗИ органов брюшной полости и почек были выявлены эхографические признаки спленомегалии без изменения эхоструктуры паренхимы, гиперплазия мезентериальных лимфатических узлов, диффузные изменения стенок толстой кишки. Описанные выше клинико-лабораторные и инструментальные данные были расценены как тяжелое течение острого энтероколита, ассоциированного с ЦМВ. Было принято решение о проведении курса специфической терапии, начат курс ган-цикловира 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно капельно на 14 дней, повторно введены препараты иммуноглобулинов, неспецифический двукратно и специфический (неоцитотект) однократно. Была возобновлена инфузионная и антибактериальная (с учетом выраженности воспалительных изменений и высокого риска транслокации бактериальной флоры) терапия. Проводилось частичное парентеральное питание. Выписан с выздоровлением в возрасте 2 мес 18 дней. В возрасте 6 мес психомоторное развитие и массо-ростовые показатели соответствовали возрастным нормативам, введен прикорм по возрасту.

Клинический случай 2.

Энтероколит, водянистая диарея, ассоциированная с цитомегаловирусной инфекцией, у доношенной девочки 1,5 мес

Девочка от второй неблагоприятно протекавшей беременности (в II триместре - ОРЗ, в III триместре - ринит) у женщины 29 лет с отягощенным соматическим анамнезом (бронхиальная астма, аллергия на шерсть животных) от вторых самопроизвольных родов на сроке 39-40 нед родилась массой тела 3210 г, длиной 50 см, оценена по шкале Апгар 8/9 баллов. На естественном, затем на смешанном вскармливании. С первых недель жизни у ребенка отмечаются водянистый зеленый стул, проявления атопического дерматита. После 1-го месяца жизни заподозрены кожноинтестинальная форма аллергии к белкам коровьего молока (БКМ), неустойчивый стул, склонность к запору. В 1 мес 21 день девочка стала капризной, вялой, появился частый жидкий стул, отмечался подъем температуры до 38 °С. Госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии ДГКБ № 9 в возрасте 1 мес 23 дня. При поступлении: состояние тяжелое за счет инфекционного токсикоза, эксикоза II-III степени, дыхательной и сердечной недостаточности. В анализе кислотно-основного состояния - метаболический ацидоз, резкая гипонатриемия до 120 ммоль/л, однократно отмечались тонико-клонические судороги, проводились коррекция водно-электролитных нарушений, кардиотоническая поддержка, инфузионная и антибактериальная терапия, аппаратная ИВЛ в течение 1-х суток. На НСГ отмечались эхопризнаки умеренного повышения эхогенности вещества головного мозга. Проведена люмбальная пункция, данных за нейроинфекцию не получено. На УЗИ брюшной полости были отмечены эхопризнаки небольшого количества свободной жидкости в брюшной полости, незначительной гепатомегалии, спленомегалии, утолщения стенки толстой кишки с нарушением моторики, утолщения стенки желчного пузыря. В клиническом анализе крови резкий лейкоцитоз до 46-38х10⁹, выраженный сдвиг нейтрофильной формулы влево (миелоциты 12%, метамиелоциты 14%, п/я 15%, с/я 36%). С-реактивный белок (СРБ) был повышен до 116 мг/л. В бактериологическом анализе кала бактерий дизентерийной и тифозно-паратифозной группы не обнаружено. Методом ПЦР в крови был обнаружен ЦМВ (++), выявлено повышенное содержание IgM к ЦМВ: Index 2,26 (при норме до 0,85). Описанные выше клинико-лабораторные и инструментальные данные были расценены как тяжелоетечение острого энтероколита, ассоциированного с ЦМВ. Проводилась специфическая противовирусная терапия ганцикловиром 5 мг/кг 2 раза в день внутривенно капельно, специфический ВВИГ неоцитотект 5 введений, неспецифический ВВИГ 2 введения. После стабилизации состояния начато кормление безлактозной смесью на основе глубокого гидролиза белка в трофическом объеме. При наращивании объема отмечалось резкое увеличение количества стула до 400 мл за сутки в виде "желтой воды", что требовало значительного увеличения объема солевых растворов в инфузии с целью коррекции водно-электролитного баланса. Ребенок был переведен на полное парентеральное питание (ППП), стул стал скудный темно-зеленый, слизистый. Энтеральная пауза была продлена до 10 дней, затем проводилось постепенное увеличение объема питания. Выписана с выздоровлением в возрасте 3 мес. В возрасте 6 и 12 мес психомоторное развитие и массо-ростовые показатели соответствовали возрастным нормативам, введен прикорм по возрасту.

Клинический случай 3.

Затяжное течение некротизирующего энтероколита, возможно, ассоциированного с цитомегаловирусной инфекцией, у недоношенного мальчика с экстремально низкой массой тела

Недоношенный мальчик от первой беременности, протекавшей с ОРВИ в 9-10 нед, угрозой прерывания во II и III триместре у женщины 22 лет с отягощенным соматическим (гипотиреоз в детстве) и акушерско-гинекологическим анамнезом (полип эндометрия, кондиломатоз, первичное бесплодие, стимуляция овуляции), от первых преждевременных самопроизвольных родов бихориальной биамниотической двойней на 27-28-й неделе в головном предлежании обоих плодов. Масса тела ребенка при рождении - 920 г, длина -35 см. Оценка по шкале Апгар - 6/7 баллов. Состояние при рождении тяжелое за счет внутриутробной пневмонии. Ребенок получал респираторную поддержку, частичное парентеральное питание, антибактериальную терапию, гемотрансфузии. В возрасте 1 мес 26 дней - нарастание симптомов НЭК, в связи с чем был переведен на ППП с энтеральной паузой в течение 2 дней. В возрасте 2 мес 5 дней по мере наращивания энтерального питания вновь нарастание симптомов НЭК, эпизоды апноэ, угнетения ЦНС. Ребенок был переведен в ДГКБ № 9 в возрасте 2 мес 12 дней. В клиническом анализе крови отсутствовали яркие воспалительные изменения, отмечалась умеренная анемия, однако уровень прокальцитонина был повышен до 2,41 нг/мл. В 2,5 мес на УЗИ органов брюшной полости визуализировались двухконтурные утолщенные до 1,5 мм стенки желчного пузыря, петли тонкой кишки с утолщенными до 3,1 мм стенками, дифференцировка слоев была вуалирована, в латеральном канале слева определялась свободная жидкость до 15 мм, справа до 14 мм. В связи с сохранением клинико-инструментальной картины НЭК была продлена энтеральная пауза, продолжена антибактериальная терапия. ЦМВ был обнаружен методом ПЦР сначала в слюне, затем и в крови (табл. 2). Был начат курс специфической противовирусной терапии ганцикловиром внутривенно капельно на 21 день. Учитывая риск ЦМВ-нейроинфекции у глубоконедоношенного ребенка, проведена люмбальная пункция по результатам которой ЦМВ и воспалительные изменения в ликворе не обнаружены. Через 2 нед при контрольном анализе крови было отмечено некоторое нарастание количества вирусной ДНК, определены IgM и IgG к ЦМВ (табл. 3) и начат курс специфического иммуноглобулина (неоцитотект № 4). После сочетанного введения ганцикловира и неоцитотекта отмечены снижение вирусной нагрузки в крови и значительное клиническое улучшение, купирование симптомов НЭК. На УЗИ органов брюшной полости отмечалась положительная динамика: свободной жидкости в брюшной полости нет; стенки кишечных петель не утолщены, дифференцировка слоев нормальная. Удалось расширить энтеральное питание до полного объема к возрасту 3 мес 10 дней и выписать ребенка в 3,5 мес с массой тела 2595 г (+575 г за 32 дня).

Клинический случай 4.

Врожденный порок развития кишечника, возможно, ассоциированный с цитомегаловирусом, заворот тонкой кишки, диагностированный у доношенного мальчика в возрасте 2 нед

Доношенный мальчик от второй беременности, протекавшей с ОРВИ в II триместре, от вторых самопроизвольных родов в 39-40 нед. При рождении масса тела была 3470 г, длина 53 см, оценка по шкале Апгар - 8/9 баллов. На естественном вскармливании. Срыгивал с рождения необильно. Утром 15-го дня жизни стал беспокоен, появилась обильная рвота до 10 раз с примесью желчи, к вечеру появился стул с кровью; ребенок стал вялый. Госпитализирован в ДГКБ № 9 в возрасте 15 дней. Стул приобрел вид вишневого сиропа без примеси кала. По желудочному зонду отходило застойное содержимое зеленого цвета. На рентгенограмме газонаполнение кишечника было резко снижено, кроме участка в мезогастральной области слева, где видны выполненные газом петли (тонкой?) кишки и единичный уровень жидкости. На УЗИ брюшной полости определялись заполненные жидким содержимым, вяло перистальтирующие кишечные петли с утолщенными до 3 мм стенками; между ними свободная жидкость до 8 мм. Методом ПЦР в крови (до проведения трансфузий препаратов крови) был обнаружен ЦМВ в количестве 20 копий ДНК на 10⁵ клеток человека. Ребенок был переведен в профильное отделение с подозрением на заворот тонкой кишки, ему диагностирован незавершенный поворот кишечника. Мальчик был прооперирован, заворот на 270° был расправлен без резекции. Ребенок выписан с выздоровлением.

Обсуждение

Описано более 50 клинических наблюдений ассоциированного с ЦМВ поражением ЖКТ у недоношенных и доношенных новорожденных и детей раннего возраста. При анализе описанных случаев мы условно разделили их на подгруппы в соответствии с гестационным возрастом и предполагаемыми сроками начала заболевания. У 13 недоношенных детей описана манифестация ЦМВ-инфекции в возрасте до 21-го дня жизни, что позволяет предполагать внутриутробное заражение (табл. 4). В данной подгруппе отмечены длительное и тяжелое течение НЭК, значительное количество хирургических осложнений (у 10 из 13 детей), два летальных исхода. Пять из 13 детей получали этиотропную противовирусную терапию. Два ребенка с тяжелой врожденной манифестной ЦМВ-инфекцией с вовлечением ЖКТ, описанные Irizarry [11] и Berardi [27], получали терапию ганцикловиром с хорошим клиническим эффектом и были выписаны с выздоровлением. Bar-Meir и соавт. [12] описывают ЦМВ-инфекцию у недоношенной девочки (26 нед гестационного возраста, масса тела при рождении 864 г). Кормление грудным молоком было начато с первых дней жизни. Дебют НЭК был отмечен с 19-го дня. К 39-м суткам сформировался стеноз подвздошной кишки, была наложена илеостома. При гистологическом исследовании иммуногистохимически верифицирован ЦМВ. В возрасте 43 дней иммуноглобулины М и G к ЦМВ были отрицательными, методом ПЦР в крови обнаруживался ЦМВ. Грудное молоко не было исследовано на ЦМВ. В данном клиническом наблюдении невозможно утверждать, что имело место внутриутробное инфицирование. Возможно, ЦМВ не является единственным инфекционным агентом, ответственным за развитие осложненного стенозом энтероколита, но он внес существенный вклад в его патогенез. Был назначен 21-дневный курс ганцикловира внутривенно. Ребенок выписан с выздоровлением.

Манифестация заболевания после 21-го дня жизни позволяет предполагать постнатальное инфицирование. В некоторых клинических наблюдениях дополнительная верификация постнатального заражения была возможна путем сопоставления первичного отрицательного скрининга на ЦМВ с последующими положительными результатами. J.L.Y. Cheong и соавт. [26] описывают 16 случаев развития постнатальной ЦМВ-инфекции у детей первых 4 мес жизни (на 25-113-й день жизни), из них 8с вовлечением ЖКТ. Большинство детей были недоношенными, с массой тела при рождении менее 1000 г (медиана 801 г). До развития заболевания все дети были обследованы (1-55-е сутки жизни) на ЦМВ: проводилась диагностика раннего антигена ЦМВ быстрым культуральным методом в моче. Отрицательный результат позволил авторам констатировать постнатальное заражение. До развития симптомов все дети получали нативное материнское молоко. В половине случаев ЦМВ-инфекция протекала с вовлечением ЖКТ, 1 ребенок получал терапию ганцикловиром, 2 ребенка погибли. Восемь случаев постнатального заболевания недоношенных детей ЦМВ-ассоциированным энтероколитом из данного исследования [26] включены в табл. 5 - в подгруппу недоношенных детей (всего 18), у которых ЦМВ-инфекция была диагностирована с 21-го дня до 3 мес жизни. В данной подгруппе, так же как и в предыдущей, отмечены длительное и тяжелое течение НЭК, значительное количество хирургических осложнений (7 из 18), 4 летальных исхода. В ¹/₃ представленных наблюдений была назначена противовирусная терапия ганцикловиром.

В большинстве описанных клинических наблюдений (табл. 4 и 5) подозрение о ЦМВ этиологии воспалительного процесса ЖКТ у недоношенных детей впервые возникало при гистологическом исследовании резецированного фрагмента кишки (обнаружение включений гигантоядерных клеток в виде "совиного глаза" в микропрепаратах) и далее подтверждалось наличием вируса в биосредах или иммуногистохимическим методом в микропрепарате. При такой схеме диагностики видна только "надводная часть айсберга" в виде тяжелых осложненных случаев, при которых выполняется хирургическое вмешательство или биопсия. Таким образом, при отсутствии скринингового обследования происходит недооценка реальной картины инфицирования ЦМВ. Вероятно, в большинстве описанных клинических случаев ЦМВ не является единственным этиологическим фактором инфекционного процесса в кишке, но вносит свой вклад в тяжесть его течения. В представленном нами клиническом наблюдении № 3 (длительное течение НЭК у мальчика с ЭНМТ при рождении) мы расценили обнаружение ЦМВ в возрасте 2,5 мес как постнатальное инфицирование. С учетом нарастания клинико-лабораторных и инструментальных признаков НЭК представлялся существенным вклад ЦМВ в течение воспалительного процесса. После курса специфической терапии ганцикловиром и специфическим иммуноглобулином симптомы НЭК купировались.

Наиболее вероятным источником постнатального заражения представляется материнское молоко. Goelz и соавт. в 2 клинических наблюдениях постнатального инфицирования глубоконедоношенных детей с ЭНМТ проводят параллель между началом вскармливания нативным грудным молоком, выделением ЦМВ с мочой (инфицированием ребенка) и развитием клинической картины кишечной непроходимости [31]. Lopes и соавт. [51] также описывают постнатальное инфицирование недоношенного ребенка через грудное молоко с развитием сепсисоподобной генерализованной ЦМВ-инфекции с вовлечением ЖКТ. ЦМВ в грудном молоке инфицированных женщин появляется с первых дней лактации в небольшом количестве, вирусная нагрузка нарастает к 1-2 мес и затем снижается [53]. При этом в других биосредах количество вируса не нарастает. Существует возможность инфицирования новорожденного при вскармливании содержащим вирус нативным/охлажденным грудным молоком. Сообщается о различных подходах к обработке молока с целью инактивации вируса [52-54] при риске постнатальной ЦМВ-инфекции у недоношенных детей. В различных рекомендациях предлагают не использовать нативное грудное молоко серопозитивных матерей для кормления младенцев, родившихся на сроке менее 28 [55] или 32 [56] нед гестации, либо рутинно применять нативное грудное молоко для питания всех недоношенных новорожденных [57].

Постнатальное инфицирование доношенного новорожденного (наиболее вероятный путь - через материнское молоко), как правило, протекает бессимптомно, но в редких случаях вызывает развитие тяжелого ЦМВ-энтероколита (табл. 6). Клиническая картина энтероколита может включать выраженную водянистую диарею с развитием эксикоза, гемоколит, развитие стеноза или перфорации кишки. Iwanaga и соавт. [18] описывают манифестацию тяжелого энтероколита у девочки 6 нед на смешанном вскармливании с развитием водянистой диареи с потерей белка, эксикозом, гипопротеинемией (30 г/л), гипоальбуминемией (17 г/л), выраженным повышением АЛТ (581 ед./л) и АСТ (280 ед./л), анемией. У ребенка диагностирован ретинит, ассоциированный с ЦМВ-инфекцией. Проводили терапию ганцикловиром 5 мг/кг в капельной инфузии за 4 ч дважды в день в течение 2 нед, введение специфического анти-ЦМВ иммуноглобулина 1 г/кг капельно в течение 10 ч 3 раза с интервалом 7 дней. Парентеральное питание проводилось в течение 4 нед. Авторы предполагают постнатальное заражение при грудном вскармливании, так как ДНК ЦМВ методом ПЦР в грудном молоке была обнаружена, а в сухих пятнах крови ребенка (на карте Гатри) - нет. Sue и соавт. [8] описывают тяжелое течение ЦМВ-энтероколита у 2 детей (8-недельного и 10-месячного возраста). У доношенного мальчика на грудном вскармливании в возрасте 8 нед появились водянистая диарея, рвота, лихорадка (39 °С), эксикоз. В клиническом анализе крови отмечался лейкоцитоз с нарастанием от 23 до 54х10⁹/мкл и резким нейтрофильным сдвигом влево (26% п/я), тромбоцитоз 741,000/мм³. При колоноскопии были выявлены множественные участки изъязвления слизистой оболочки толстой кишки. При гистологическом исследовании обнаружены выраженная деструкция крипт, воспалительная инфильтрация, иммуногистохимически - множественные ЦМВ-включения. В плазме крови методом ПЦР обнаружен ЦМВ. Ребенок получал противовирусное лечение: ганцикловир внутривенно 4 нед и валганцикловир внутрь 4 нед.

В 3 из 19 клинических случаев заболевания доношенных детей, представленных в табл. 6, тяжелое течение ЦМВ-энтероколита привело к развитию хирургических осложнений. Лечение ЦМВ-энтероколита включало парентеральное питание, специфическую противовирусную терапию (в 13 случаях). Введение иммуноглобулина применялось в 2 случаях. В данной группе описан один летальный исход. В наших клинических наблюдениях (клинические случаи 1 и 2) тяжелый ЦМВ-энтероколит манифестировал на 2-м месяце жизни у здоровых новорожденных на грудном вскармливании. Как и в описанных в литературе случаях, тяжелое течение энтероколита сопровождалось резким повышением воспалительных маркеров, водянистой диареей, выраженным эксикозом и требовало применения инфузионной терапии, парентерального питания и специфической противовирусной терапии. Дети были выписаны с выздоровлением.

Раннее внутриутробное инфицирование ЦМВ предполагает вклад вируса в формирование пороков развития кишечника. В литературе описаны как сочетанные, так и изолированные врожденные пороки развития (табл. 7), манифестирующие в большинстве случаев с рождения [9, 46, 48-50]. Обнаружение характерных изменений при гистологическом исследовании микропрепаратов (и в некоторых случаях иммуногистохимическая верификация) из резецированных участков кишки позволяет считать развитие ЦМВ воспалительного процесса пусковым механизмом реализации острой хирургической патологии, такой как перфорация, заворот. Возможен вклад ЦМВ в осложненное течение послеоперационного периода. В описанном нами клиническом примере № 4 доношенный мальчик был инфицирован внутриутробно, при поступлении в наш стационар в 15-дневном возрасте в крови методом ПЦР обнаружен ЦМВ. Развитию заворота тонкой кишки при порочно сформированной брыжейке, возможно, способствовал воспалительный процесс, вызванный ЦМВ. Наше предположение невозможно подтвердить, не имея ни биопсийного, ни резекционного материала. Вероятность манифестации пороков развития ЖКТ с развитием острой хирургической патологии на фоне воспалительного процесса следует иметь в виду при дифференциальной диагностике энтероколитов.

По нашему мнению, врожденная и постнатальная ЦМВ-инфекция у детей первых месяцев может вызывать как изолированные поражения ЖКТ, так и полиорганные поражения с вовлечением ЖКТ. При постнатальном инфицировании через грудное молоко доношенных детей у них в редких случаях развивается ЦМВ-ассоциированный энтероколит; у недоношенных развивается энтероколит, усугубляется течение НЭК, развивается клиническая картина кишечной непроходимости. При тяжелом течении ЦМВ-воспаления кишки возможно возникновение осложнений, требующих хирургического вмешательства. Если диагностика ЦМВ основывается только на обнаружении ЦМВ в резецированном или биопсийном материале, происходит недооценка роли ЦМВ в заболеваемости недоношенных. При клинически значимой доказанной ЦМВ-инфекции следует рассмотреть возможность проведения специфической терапии, руководствуясь отечественными и зарубежными клиническими рекомендациями [4, 6, 58, 59]. Возможность раннего постнатального заражения глубоконедоношенных детей через грудное молоко [54, 56] может быть предотвращена с помощью термической обработки.

Литература

1. Colugnati F.A. et al. Incidence of cytomegalovirus infection among the general population and pregnant women in the United States // BMC Infect. Dis. 2007. Vol. 7. P. 71.

2. Staras S.A. et al. Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988-1994 // Clin. Infect. Dis. 2006. Vol. 43. P. 1143-1151.

3. Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant / eds J.S. Remington, J.O. Klein. Elsevier, 2011. Ch. 23. Cytomegalovirus (Britt W.). P. 708-775.

4. Marsico C., Kimberlin D.W. Congenital Cytomegalovirus infection: advances and challenges in diagnosis, prevention and treatment // Ital. J. Pediatr. 2017. Vol. 43, N 1. P. 38. doi: 10.1186/s13052-017-0358-8.

5. Becroft D.M.O. Prenatal cytomegalovirus infection: epidemiology, pathology, pathogenesis // Perspective in Pediatric Pathology / eds H.S. Rosenberg, J. Bernstein. New York : Masson, 1981. P. 203-241.

6. Rawlinson W.D., Boppana S.B., Fowler K.B., Kimberlin D.W. et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy // Lancet Infect. Dis. 2017. Vol. 17, N 6. P. e177-e188. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30143-3.

7. Gonce A., Marcos M.A., Borrell A., Lopez M. et al. Maternal IgM antibody status in confirmed fetal cytomegalovirus infection detected by sonographic signs // Prenat. Diagn. 2012. Vol. 32, N 9. P. 817-821. doi: 10.1002/pd.3907. Epub 2012 May 27.

8. Sue P.K., Salazar-Austin N.M., McDonald O.G., Rishi A. et al. Cytomegalovirus enterocolitis in immunocompetent young children: a report of two cases and review of the literature // Pediatr. Infect. Dis. J. 2016. Vol. 35, N 5. P. 573-576.

9. Abdulhannan P., Sugarman I.D., Wood P., Puntis J.W. Primary CMV Colitis in an immunocompetent infant, successfully treated by gancyc-lovir // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008. Vol. 47, N 2. P. 203-205.

10. Bonnard A., Le Huidoux P., Carricaburu E. et al. Cytomegalovirus infection as a possible underlying factor in neonatal surgical conditions // J. Pediatr. Surg. 2006. Vol. 41. P. 1826-1829.

11. Irizarry K., Honigbaum S., Demmler-Harrison G., Rippel S. et al. Successful treatment with oral valganciclovir of primary CMV enterocolitis in a congenitally infected infant // Fetal Pediatr. Pathol. 2011. Vol. 30. P. 437-441.

12. Bar-Meir M., Farrow K.N., Melin-Aldana H., Chadwick E.G. Cytomegalovirus enterocolitis mimicking necrotizing enterocolitis: case reports and review of the literature // J. Pediatr. Infect. Dis. Soc. 2013. Vol. 2, N 1. P. 71-75.

13. Tran L., Ferris M., Norori J., Stark M. et al. Necrotizing enterocolitis and cytomegalovirus infection in a premature infant // Pediatrics. 2013. Vol. 131, N 1. P. e318-e322.

14. Lee S.L., Johnsen H., Applebaum H. Cytomegalovirus enterocolitis presenting as abdominal compartment syndrome in a premature neonate // World J. Pediatr. 2012. Vol. 8, N 1. P. 80-82.

15. Yeung F., Chung P.H.Y., Wong K.K.Y., Tam P.K.H. Cytomegalovirus-associated colitis mimicking necrotizing enterocolitis - a near miss diagnosis of neonatal colonic stricture // J. Pediatr. Surg. Case Rep. 2014. Vol. 2, N 10. P. 459-461.

16. Jonkhoff-Slok T.W., Veenhoven R.H., de Graeff-Meeder E.R., Buller H.A. An immunocompetent infant with cow's milk allergy and cytomegalovirus colitis // Eur. J. Pediatr. 1997. Vol. 156. P. 528-529.

17. Rongkavilit C., Bedard M.P., Ang J.Y., Asmar B.I. et al. Severe cytomegalovirus enterocolitis in an immunocompetent infant // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23. P. 579-581.

18. Iwanaga M. et al. Protein-losing gastroenteropathy and retinitis associated with cytomegalovirus infection in an immunocompetent infant: a case report // Eur. J. Pediatr. 2004. Vol. 163, N 2. P. 81-84.

19. Shetty A., Barnes R., Lazda E., Doherty C. et al. Cytomegalovirus: a cause of colonic stricture in a premature infant // J. Infect. 2007. Vol. 54. P. e37-e39.

20. Gaytant M.A., Rours G.I., Steegers E.A., Galama J.M. et al. Congenital cytomegalovirus infection after recurrent infection: case reports and review of the literature // Eur. J. Pediatr. 2003. Vol. 162, N 4. P. 248-253.

21. Gessler P., Bischoff G.A., Wiegand D., Essers B. et al. Cytomegalovirus-associated necrotizing enterocolitis in a preterm twin after breastfeeding // J. Perinatol. 2004. Vol. 24. P. 124-126.

22. Stiskal J., Jacquette M., Kaplan G., Ritterman R. et al. Congenital cytomegalovirus infection with gastrointestinal involvement // J. Pediatr. 1997. Vol. 131, N 1. P. 168.

23. Srinivasjois R.M., Kava M.P., Thomas A., Rao S.C. Cytomegalovirus-associated ileal stricture in a preterm neonate // J. Paediatr. Child Health. 2008. Vol. 44, N 1-2. P. 80-82.

24. Tengsupakul S., Birge N.D., Bendel C.M. et al. Asymptomatic DNAemia heralds CMV-associated NEC: case report, review, and rationale for preemption // Pediatrics. 2013. Vol. 132, N 5. P. e1428-e1434.

25. TziaLla C., Decembrino L., Di Comite A., Bollani L. et al. Colonic stricture and retinitis due to cytomegalovirus infection in an immunocompetent infant // Pediatr. Int. 2010. Vol. 52, N 4. P. 659-660.

26. Cheong J.L.Y., Cowan F.M., Modi N. Gastrointestinal manifestations of postnatal cytomegalovirus infection in infants admitted to a neonatal intensive care unit over a five year period // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2004. Vol. 89. P. F367-F369.

27. Berardi A., Spaggiari E., Cattelani C., Roversi M.F. et al. Persistent intestinal bleeding due to severe CMV-related thrombocytopenia in a preterm newborn // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018. Vol. 31, N 9. P. 1246-1249. doi: 10.1080/14767058.2017.1312331. Epub 2017 Apr 11.

28. Aksu A.U., Sari S., Karabulut R., Ekinci O. et al. Jejunal stricture in a premature infant: is cytomegalovirus the causative pathogen or a superinfection? // Turk. J. Gastroenterol. 2013. Vol. 24, N 3. P. 273-276.

29. Terry N.E., Fowler C.L. Cytomegalovirus enterocolitis complicated by perforated appendicitis in a premature infant // J. Pediatr. Surg. 2006. Vol. 41, N 8. P. 1476-1478.

30. Reyes C., Pereira S., Warden M.J., Sills J. Cytomegalovirus enteritis in a premature infant // J. Pediatr. Surg. 1997. Vol. 32, N 11. P. 1545-1547.

31. Goelz R., Hamprecht K., Klingel K., Poets C.F. Intestinal manifestations of postnatal and congenital cytomegalovirus infection in term and preterm infants // J. Clin. Virol. 2016. Vol. 83. P. 29-36. doi: 10.1016/j.jcv.2016.08.289. Epub 2016 Aug 10.

32. Mehler K., Oberthuer A., Lang-Roth R., Kribs A. High rate of symptomatic cytomegalovirus infection in extremely low gestational age preterm infants of 22-24 weeks gestation after transmission via breast milk // Neonatology. 2014. Vol. 105, N 1. P. 27-32.

33. Fischer C., Meylan P., Bickle Graz M. et al. Severe postnatally acquired cytomegalovirus infection presenting with colitis, pneumonitis and sepsis-like syndrome in an extremely low birth weight infant // Neonatology. 2010. Vol. 97, N 4. P. 339-345.

34. Huang Y.C., Lin T.Y., Huang C.S., Hseun C. Ileal perforation caused by congenital or perinatal cytomegalovirus infection // J. Pediatr. 1996. Vol. 129, N 6. P. 931-934.

35. Novakova V., Hamprecht K., Muller A.M., Arellano-Galindo J. et al. Severe postnatal CMV colitis with an extensive colonic stenosis in a 2-month-old male immunocompetent term infant infected via breast milk // J. Clin. Virol. 2014. Vol. 59, N 4. P. 259-263.

36. Ekema G., Pedersini P., Milianti S., Ubertazzi M. et al. Colonic stricture mimicking Hirschsprung's disease: a localized cytomegalovirus infection // J. Pediatr. Surg. 2006. Vol. 41, N 4. P. 850-852.

37. Gupta A.K., Maria A., Goyal D., Verma A. Intractable diarrhoea caused by cytomegalovirus enterocolitis in an immunocompetent term neonate // J. Trop. Pediatr. 2013. Vol. 59, N 6. P. 509-501.

38. Fox L.M., Gerber M.A., Penix L., Ricci A. Jr et al. Intractable diarrhea from cytomegalovirus enterocolitis in an immunocompetent infant // Pediatrics. 1999. Vol. 103, N 1. P. E10.

39. Hinds R., Brueton M.J., Francis N., Fell J.M. Another cause of bloody diarrhoea in infancy: cytomegalovirus colitis in an immunocompetent child // J. Paediatr. Child Health. 2004. Vol. 40, N 9-10. P. 581-582.

40. Quiros-Tejeira R.E., Ament M.E., Rivera-Penera T., Cortina G. et al Cytomegalovirus enterocolitis in an immunocompetent infant host: another cause of treatable intractable diarrhea in infancy // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. Vol. 29, N 1. P. 86-90.

41. Nigro G., Pietrobattista A., Divito S., Gambarara M. Oral ganciclovir therapy for immunocompetent infants with cytomegalovirus-associated hemorrhagic or intractable enterocolitis // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010. Vol. 50. P. 111-113.

42. Ramos Boluda E., Molina Arias M., Sarria Osses J., Larrauri Martinez J. et al. Cytomegalovirus infection causing protracted diarrhea in an immunocompetent child // An. Pediatr. (Barc.). 2009. Vol. 70, N 6. P. 582-585. doi: 10.1016/j.anpedi.2009.01.013.

43. Rogalidou M., Roma E., Kouroumalis E., Michailidou E. et al. Allergic colitis in an infant with perinatal cytomegalovirus infection // Ann. Gastroenterol. 2010. Vol. 23, N 2. P. 139-141.

44. Louazon T., Collardeau S., Lachaux A. Cytomegalovirus colitis in an immunocompetent child // Arch. Pediatr. 2014. Vol. 21, N 9. P. 1016-1019. doi: 10.1016/j.arcped.2014.05.018.

45. Refai Z., Nicholls S., Garg A. Infant death due to CMV enterocolitis // BMJ Case Rep. 2012. URL: doi: 10.1136/bcr.11.2011.5080.

46. Hakim A., Mimouni F., Payandeh F., Morawski J. Immunochemical staining in congenital cytomegalovirus-induced ileal ulceration // J. Pediatr. 1997. Vol. 131, N 1. P. 168-170.

47. Torregrossa A., Reinberg O., Alamo L., Sarro R. et al. Surgical complications due to postnatal cytomegalovirus infection in a preterm infant with malrotation // Pediatr. Int. 2015. Vol. 57, N 5. P. 993-995. doi: 10.1111/ped.12675.

48. Colomba C., Giuffre M., La Placa S., Cascio A. et al. Congenital cytomegalovirus related intestinal malrotation: a case report // Ital. J. Pediatr. 2016. Vol. 42. P. 105. doi: 10.1186/s13052-016-0318-8.

49. Dimmick J.E., Bove K.E. Cytomegalovirus infection of the bowel in infancy: pathogenetic and diagnostic significance // Pediatr. Pathol. 1984. Vol. 2. P. 95-102.

50. Kosloske J.M., Jewell P.F., Florman A.L. et al. Acute abdominal emergencies associated with cytomegalovirus infection in the young infant // Pediatr. Surg. Int. 1988. Vol. 3. P. 43-46.

51. Lopes A., Belhabri S., Karaoui L. Clinical findings and autopsy of a preterm infant with breast milk-acquired cytomegalovirus infection // AJP Rep. 2016. Vol. 6, N 2. P. e198-e202. doi: 10.1055/s-0035-1566249.

52. Dworsky M., Stagno S., Pass R.F., Cassady G. et al. Persistence of cytomegalovirus in human milk after storage // J. Pediatr. 1982. Vol. 101. P. 440-443.

53. Hamprecht K., Maschmann J., Muller D. et al. Cytomegalovirus (CMV) inactivation in breast milk: Reassessment of pasteurization and freeze-thawing // Pediatr. Res. 2004. Vol. 56. P. 529-535.

54. Bapistella S., Hamprecht K., Thomas W., Speer C. et al. Efficacy and feasibility of CMV short time inactivation of breast milk in neonatal intensive care units // Monatsschr. Kinderheilkd. 2015. Vol. 163, suppl. 1. P. 16.

55. Mehler K., Oberthuer A., Lang-Roth R., Kribs A. High rate of symptomatic cytomegalovirus infection in extremely low gestational age preterm infants of 22-24 weeks gestation after transmission via breast milk // Neonatology. 2014. Vol. 105, N 1. P. 27-32.

56. Lopes A.A., Champion V., Mitanchez D. Nutrition of preterm infants and raw breast milk-acquired cytomegalovirus infection: French National Audit of Clinical Practices and Diagnostic Approach // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 8. pii: E1119. doi: 10.3390/nu10081119.

57. Eidelman A.I., Schanler R.J., Johnston M., Landers S. et al.; American Academy of Pediatrics. Breastfeeding and the use of human milk // Pediatrics. 2012. Vol. 129. P. e827-e841.

58. Клинические рекомендации (проект) по диагностике, лечению и профилактике врожденной цитомегаловирусной инфекции. РАСПМ, 2016.

59. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным цитомегаловирусной инфекцией. ФГБУ НИИДИ ФМБА России, Общественная организация "Евроазиатское общество по инфекционным болезням", Общественная организация "Ассоциация врачей инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области" (АВИСПО), 2015.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)