Метгемоглобинемии (МКБ-10: D74) - гетерогенная группа заболеваний, обусловленных различными этиологическими и патогенетическими факторами, возникающими в результате недостаточности восстанавливающих систем в эритроцитах, а именно метгемоглобинредуктаз, при которых содержание метгемоглобина в крови превышает физиологическую норму (>1-2% общего количества гемоглобина) [1].
Классификация
I. Первичные (наследственные, врожденные) метгемоглобинемии.
1. Энзимопатические - обусловленные резким снижением или полным отсутствием в эритроцитах активности фермента НАДФ+-зависимой метгемоглобинредуктазы.
2. М - гемоглобинопатии (гемоглобиноз М), обусловленные наличием нестабильных или аномальных гемоглобинов.
II. Вторичные (приобретенные) метгемоглобинемии.
1. Экзогенного происхождения.
2. Эндогенного происхождения [1, 2].
По данным литературы, в эритроцитах одновременно происходят 2 разные реакции, которые уравновешивают друг друга. В одном случае железо гемоглобина окисляется, происходит превращение железа из двухвалентного в трехвалентное и образуется метгемоглобин, который не переносит кислород. В другом - метгемоглобин восстанавливается обратно в функционально активный гемоглобин. Таким образом, у здоровых людей метгемоглобин находится в пределах до 1-1,5%. Восстановление метгемоглобина в активный гемоглобин происходит с помощью фермента эритроцитов НАДН-цитохром-b5-редуктаза и варьирует от 67 до 73% [1, 3, 4].
Приобретенная метгемоглобинемия эндогенная развивается при нарушениях, связанных с продукцией и всасыванием нитратов при энтероколитах (так называемый энтерогенный цианоз). Точный механизм развития такой формы неизвестен, но, возможно, он связан с повышенной эндогенной продукцией нитритов [3].
Приобретенная метгемоглобинемия экзогенная возникает при воздействии химических агентов: нитроэтан (жидкость для снятия лака с ногтей), анилин (некоторые средства дезинфекции, маркеры, фурациллин), нафталин, окись азота, нитриты (феррил, амил, К, Na, изобутил), нитраты (превращаемые бактериями в нитриты); при приеме внутрь некоторых лекарственных средств (как в рекомендованных, так и в повышенных дозах): производное нитробензола (ацетаминофен), анальгетики (ацетанилид, фенацетин), нитробензолы/нитробензоаты, нитроглицерин, нитрофурагин, тринитротолуол, гидроксиламин, диметиламин, местные анестетики (лидокаин, прилокаин, бензокаин), дапсон, флютамид, метоклопрамид (церукал), сульфаметоксазол, сульфаниламиды, менадион (витамин К3), нафтоквинон, феназопуридин (пуридиум), антибиотики (ампициллин, амикацин, гентамицин, карбенициллин) [1].
В 1986 г. E. Jaffe предложил биохимическую классификацию врожденных энзимопенических метгемоглобинемий, согласно которой выделено 4 типа заболевания в зависимости от характера нарушения активности фермента НАДН-цитохром-Ь5-редуктазы в тканях: I тип - доброкачественная энзимопеническая метгемоглобинемия, связанная с дефицитом цитоплазматической фракции фермента только в эритроцитах; II тип - летальный, помимо метгемоглобинемии, клинически проявляется прогрессирующим неврологическим дефицитом и является следствием генерализованного дефицита цитоплазматической и мембраносвязанной форм фермента во всех тканях; III тип - клинически сходный с I типом, вызван нарушением активности цитоплазматической формы фермента во всех гемопоэтических клетках; IV тип - доброкачественный, вызван дефицитом кофактора фермента [2].
На этом изучение метгемоглобинемии не завершилось, и в 1993 г. T. Nagai опубликовал данные, которые позволили приравнять III тип метгемоглобинемии к I типу [5, 6]. Таким образом, был сделан вывод, что все типы врожденной энзи-мопенической метгемоглобинемии клинически протекают только в 2 вариантах: доброкачественном и прогрессирующем летальном. Клиническая классификация врожденных энзимопенических метгемоглобинемий стала выглядеть следующим образом:
■ врожденная энзимопеническая метгемоглобинемия I типа - доброкачественная;
■ врожденная энзимопеническая метгемоглобинемия II типа - летальная.
Впервые метгемоглобинемия I типа доброкачественной формы была описана в 1845 г. французским врачом J. Francois [7]. При обследовании больного со стойким врожденным цианозом у него не были установлены заболевания сердца и легких. И только в 1932 г. появляется первая документальная публикация по данной форме заболевания [8]. Клиническая картина характеризуется синюшностью кожи и слизистых оболочек, которая связана с дефицитом фермента НАДН-цитохром-Ь5-редуктазы, расположенного в эритроцитах. После рождения ребенка сразу появляются признаки заболевания, которые сохраняются в течение всей жизни. У больных клиническая картина проявляется периодическими головными болями, головокружением, одышкой, тахикардией, быстрой утомляемостью, сонливостью, возможно отставание в физическом и психическом развитии. Однако преимущественно беспокоит цианоз кожных покровов как косметический дефект. E. Jaffe и D. HuLtquist в 1995 г. определили, что "пациенты больше синие, нежели больные". По данным лабораторных исследований выявляют повышение содержания метгемоглобина (15-40%) и количества эритроцитов (компенсаторный эритроцитоз).
Таким образом, анализ данных литературы показывает, что метгемоглобинемия является малоизученным заболеванием и диагноз выставляется достаточно редко, особенно у новорожденных. Представленное ниже клиническое наблюдение вторичной метгемоглобинемии у недоношенного новорожденного - первый случай установленного диагноза в Краснодарском крае.
Клиническое наблюдение
Основной диагноз: недоношенность 30 нед. Постконцептуальный возраст 39 нед. Врожденная пневмония, тяжелое течение, реконвалесцент.
Осложнения: бронхолегочная дисплазия, новая форма, тяжелое течение. Полиорганные дисфункции в анамнезе. Перси-стирующая легочная гипертензия в анамнезе. Гипергликемия на фоне приема контринсулярных препаратов (в анамнезе). Некротический энтероколит II стадии по BeLL, реконвалесцент. Гипоксически-геморрагическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) в форме периинтравентрикулярных кровоизлияний II степени, ранний восстановительный период, синдром угнетения. Кандидоз, кожные проявления (в анамнезе). Анемия недоношенного смешанного генеза. Ретинопатия недоношенных. Вторичная метгемоглобинемия.
Сопутствующий диагноз: функционирующее овальное окно. Внутриутробная гипотрофия I степени (ИМТ 12%).
Анамнез
Недоношенный мальчик от первой беременности матери 20 лет, протекавшей на фоне угрозы самопроизвольного выкидыша на 20-й неделе беременности, потребовавшей стационарного лечения. В сроке гестации 24-25 нед беременности диагностирована угроза преждевременных родов на фоне истмико-цервикальной недостаточности, многоводия, установлен акушерский пессарий. Роды первые, оперативные (кесарево сечение с применением обезболивания методом эпидуральной анестезии по общепринятой методике местным анестетиком ропивакаином 0,75%), в сроке гестации 30 нед. Околоплодные воды светлые. Масса тела ребенка при рождении - 1140 г, длина - 34 см, окружность головы - 26 см, окружность груди - 25 см. Оценка по шкале Апгар: 3-4 балла. Масса тела при переводе - 1180 г (+40 г массы тела при рождении).
Развитие заболевания во время нахождения в роддоме: в родильном зале проведена первичная и реанимационная помощь новорожденному - лучистое тепло, продленный вдох, искусственная вентиляция легких (ИВЛ) через лицевую маску в течение 30 с (Peep +5, 21% O2), интубация трахеи, введен порактант альфа в дозе 200 мг/кг, перевод на традиционную ИВЛ.
Ребенок поступил в отделение в тяжелом состоянии, в транспортном инкубаторе на традиционной ИВЛ. Тяжесть состояния была обусловлена дыхательными расстройствами, кислородной зависимостью, неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения ЦНС, морфофункциональной незрелостью на фоне недоношенности.
В условиях родильного дома проводилась терапия: респираторная, антибактериальная - ампициллин/сульбактам 100 мг/кг в сутки, амикацин 15 мг/кг в сутки; энтеральное питание через орогастральный зонд и инфузионная терапия с дотацией частичного парентерального питания и электролитов по физиологической потребности.
На 5-е сутки жизни состояние ребенка оставалось без отчетливой динамики. Недоношенный новорожденный был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных № 2 обособленного подразделения Перинатального центра ГБУЗ "Краевая клиническая больница № 2" г. Краснодара для расширения объема диагностического поиска, лечения и выхаживания. Основной диагноз: недоношенность 30 нед. Врожденная пневмония на фоне респираторного дистресс-синдрома новорожденного.
Сопутствующий диагноз: церебральная ишемия II степени, острый период в форме синдрома угнетения ЦНС. Внутриутробная гипотрофия I степени (дефицит массы тела 12%). Функционирующее овальное окно. Открытый артериальный проток.
При поступлении в отделение общее состояние ребенка оставалось тяжелым за счет дыхательной недостаточности, кислородной зависимости, требующей респираторной поддержки, интоксикационного синдрома, неврологической симптоматики в виде синдрома угнетения ЦНС, недоношенности, внутриутробной гипотрофии I степени. Ребенок находился на традиционной ИВЛ (аппаратом "Puritan Bennett" с параметрами: режим А/С; 35 циклов в минуту; Pip +18; Peep +5; Tins - 0,32; FiO2 - 40%).
С момента поступления в отделение в состоянии ребенка обращали на себя внимание бледно-розовые кожные покровы с наличием "серого колорита" с легким цианотичным оттенком, венозный рисунок на коже грудной клетки, акроцианоз, периоральный цианоз, что было расценено как проявление интоксикационного синдрома. В неврологическом статусе отмечались мышечная гипотония, гиподинамия, синдром угнетения. Судорог не зафиксировано. Аускульта-тивно в легких, на фоне аппаратного дыхания, выслушивалось ослабленное дыхание, проводящееся во все отделы, и множественные крепитирующие хрипы во всех точках аускультации. Гемодинамические показатели оставались стабильными. Аускультативно на верхушке сердца систолический шум. Печень +1,5 см ниже края правой реберной дуги, селезенка не пальпировалась.
С целью уточнения диагноза проведен комплекс лабораторных и инструментальных исследований.
1. По данным рентгенографии органов грудной клетки определялись усиление легочного рисунка в прикорневых отделах нижних долей справа и слева и инфильтрация, отсутствовала дифференцировка хвостовой части корней. Отмечалось диффузное усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента. Корни легких были малоструктурны, с нечеткими контурами. Диафрагма расположена обычно. Купол диафрагмы четкий. Сердце не расширено. Аорта без особенностей. Средостение не расширено. Ребра не изменены, межреберья одинаковы с обеих сторон. Заключение: двусторонняя пневмония.
2. Эхо-кардиография: функционирующее овальное окно.
3. Нейросонография: периинтравентрикулярные кровоизлияния II степени. Формирующаяся субэпендимальная киста справа. Диффузное повышение эхогенности перивентрикулярных зон. Асимметричная дилатация боковых желудочков. Индекс резистентности передней мозговой артерии при допплерографии - 0,73.
4. Ультразвуковое исследование почек: диффузное повышение паренхимы обеих почек. Расширение собирательной системы правой почки. Эхопризнаки пиелоэктазии слева. Индекс резистентности почечных артерий при допплерографии - 0,72.
5. Осмотр врачом-неврологом. Диагноз: гипоксически-геморрагическое поражение ЦНС, острый период в форме периинтравентрикулярного кровоизлияния II степени, синдром угнетения.
6. Группа крови и резус ребенка: B (III) Rh (+) положительная. Группа крови и резус матери: O (I) Rh (-) отрицательная.
7. По кислотно-щелочному составу (КЩС): компенсированный метаболический ацидоз, глюкоза - 4,4 ммоль/л, лактат - 2,8 ммоль/л, метгемоглобин - 1,9%.
8. Общий анализ крови без провоспалительных изменений: уровень лейкоцитов 16,7х109/л, палочкоядерные нейтрофилы 9%, сегментоядерные нейтрофилы 33%, гемоглобин - 166 г/л, эритроциты - 4,7х1012/л, тромбоциты -261х109/л. Уровень капиллярной глюкозы 3,8 ммоль/л.
9. По результатам биохимического анализа крови уровень общего билирубина 81,4 мкмоль/л, прямая фракция составила 7,9 мкмоль/л, С-реактивный белок - 0,73 мг/л, трансаминазы в норме, электролитных нарушений не отмечено.
10. Результаты микробиологического исследования крови, трахеи и ануса без роста.
В условиях отделения: продолжена антибактериальная терапия ампициллином + сульбактамом 75 мг/кг в сутки, амикацин 15 мг/кг в сутки; респираторная терапия под контролем газового состава крови; энтеральное питание и частичное парентеральное питание с дотацией белка, жира, электролитов по физиологической потребности; охранительный режим, выхаживание в условиях кувеза, сервоконтроль.
На 8-е сутки жизни состояние ребенка прогрессивно ухудшилась в клинической картине за счет присоединения полиорганных дисфункций в виде нарастания дыхательных расстройств и кислородной зависимости на фоне прогрессирования гипоксии (Sat 86-84%), потребовавших перевода на высокочастотную осцилляторную ИВЛ (ВЧО ИВЛ) со 100% кислородом (по КЩС декомпенсированный метаболический ацидоз, критическая гипоксемия, гиперкапния, уровень метгемоглобина составил 50%), присоединения гемодинамических расстройств, потребовавших подбора доз кардиотонической поддержки со стабилизацией гемодинамики 4% дофамином в дозе максимально 10 мкг/кг в минуту, адреналина 1% 1,0 мкг/кг в минуту, клиническая картина некротического энтероколита II стадии по Bell, выраженного угнетения ЦНС в неврологическом статусе, мышечной гипотонии, анемии тяжелой степени (гемоглобин 111 г/л). Проведена гемотрансфузия эритроцитной массой, обедненной лейкоцитами и тромбоцитами (ЭМОЛТ) 0 (I) Rh отрицательной. На этом фоне цвет кожных покровов с прогрессивно нарастающим выраженным "серым колоритом", появлением центрального цианоза, акроцианоза, цианоза ушных раковин в результате развившейся тяжелой гемической гипоксии. В ОАК: лейкоциты - 14,7х109 /л, гемоглобин - 111 г/л, гематокрит - 35, тромбоциты 274х109 /л, метамиелоциты - 1%, палочкоядерные нейтрофилы - 4%, сегментоядерные нейтрофилы - 46%, лимфоциты - 32%, моноциты - 13%, эозинофилы - 2%, базофилы - 2%.
Учитывая тяжесть состояния в виде присоединения полиорганных дисфункций для исключения реализации внутриутробной инфекции в форме позднего неонатального сепсиса расширен диагностический поиск. Проведено дополнительное обследование ребенка и матери методом парных сывороток для выявления TORCH-комплекса: исследование крови методом иммуноферментного анализа (табл. 1, 2).
У матери и ребенка выявлены положительные иммуноглобулины класса G токсоплазменной инфекции и цито-мегаловируса. При анализе полученных результатов титр материнских антител гораздо выше, чем у ребенка, что свидетельствует о трансплацентарной передаче иммуноглобулинов от матери к плоду (ПЦР-диагностику не проводили).
В качестве пассивной иммунизации к лечению добавлен иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgN+IgA) 5,0 мл/кг в сутки.
На преаналитическом этапе отмечено характерное изменение цвета крови, которая приобрела шоколадно-коричневый цвет.
Учитывая данные литературы [1], повышение фракции метгемоглобина косвенно может являться одним из предикторов септического процесса в организме. Ребенку проводили динамический контроль показателей лейкоцитарной формулы в общем анализе крови.
По результатам исследования общего анализа крови обращало на себя внимание отсутствие роста уровня лейкоцитов в динамике и отсутствие сдвига лейкоцитарной формулы влево, в то время как по данным анализа кислородного статуса, прогрессивно нарастал уровень метгемоглобина, в том числе и в момент ухудшения состояния (рис. 1).
Определяли в динамике уровень СРБ. Он оставался в пределах нормы, что соответствует течению данного заболевания (табл. 3).
При спонтанной манифестации прогрессивный рост метгемоглобина (2-9-18%) на 7-е сутки жизни достиг критического состояния (50%) на 8-е сутки, на фоне нормального уровня лактата по данным кислотно-основного состава крови, с последующим развитием полиорганных дисфункций в виде прогрессирования дыхательной недостаточности и кислородозависимости, потребовавших перевода на ВЧО ИВЛ, нарастания гемодинамических расстройств, неврологической симптоматики в виде синдрома депрессии ЦНС на фоне выраженного центрального цианоза. По линии телемедицины была проведена консультация с гематологом ГБУЗ "Детская краевая клиническая больница" Минздрава Краснодарского края (Краснодар). Ребенку был выставлен диагноз "идиопатическая метгемоглобинемия".
В рамках диагностического поиска полностью исключено наличие у ребенка маркеров системного воспалительного ответа, что подтверждается следующими показателями: отрицательными результатами при анализе уровня прокальцитонина, отсутствием роста патологической микрофлоры из всех локусов организма, нормальным уровнем СРБ (табл. 3) и отсутствием провоспалительных изменений в общем анализе крови (рис. 1). Обследование на TORCH-инфекции (табл. 1, 2) также дало отрицательный результат. По результатам проведенного анализа лабораторных данных, повышение уровня метгемоглобина не коррелировало с динамическими показателями лактата, что, в свою очередь, позволило исключить неонатальный сепсис (рис. 2). При сборе семейного анамнеза не выявлены данные о проявлениях метгемоглобинемии у родителей и ближайших родственников ребенка.
Была добавлена 5% аскорбиновая кислота в дозе 500 мг/кг в сутки. В динамике на фоне проводимой интенсивной терапии с пошаговым снижением дозы 5% аскорбиновой кислоты до 50 мг/кг в сутки уровень метгемоглобина нормализовался до 0,8% к 18-м суткам жизни (см. рис. 1, 2), что послужило поводом к повторной консультации гематолога ГБУЗ "Детская краевая клиническая больница" Минздрава Краснодарского края для решения вопроса об отмене патогенетической терапии. При повышении уровня метгемоглобина в крови до 15-20% в терапию рекомендовано добавить 1% раствор метиленового синего в дозе 1 мг/кг в сутки внутривенно. Для уточнения формы данного заболевания ребенок был консультирован в ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева" Минздрава России (Москва). В результате проведенной телемедицинской консультации на основании представленной медицинской документации пациенту рекомендовано определение активности метгемоглобинредуктазы в эритроцитах. С этой целью образцы крови ребенка в объеме 5 мл на антикоагулянте в незамороженном виде при температуре +4...+6 °С были направлены в лабораторию в ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева" Минздрава России. Согласно проведенному исследованию в вышеуказанной лаборатории, у ребенка выявлена метгемоглобинемия как состояние, связанное с повышенным содержанием метгемоглобина - 9,3%. Установлено снижение активности НАД-зависимой цитохром-Ь5-редуктазы -1,6 ед. акт. совместно с умеренным снижением коэффициентов Бетке 1,2 (табл. 4).
При проведении электрофореза гемоглобиновых фракций у пациента выявлены аномальные минорные фракции гемоглобина в зоне γ-цепей (зона Z 11 и Е). На основании проведенного специфического лабораторного обследования было дано заключение: врожденная энзимопеническая метгемоглобинемия не подтверждена, ввиду того что данная находка может являться следствием недоношенности ребенка.
Вероятнее всего, у данного пациента метгемоглобинемия носила вторичный (приобретенный) характер, что подтверждают результаты дифференциальной диагностики наследственных метгемоглобинемий (см. табл. 4). С целью исключения медикаментозно вызванной причины развития метгемоглобинемии вторичного характера был проведен подробный анализ лекарственной терапии. Препаратов, содержащих нитро- и аминогруппу, применяемых в терапии у данного ребенка, не выявлено.
За время пребывания в отделении состояние ребенка стабилизировалось. На 30-е сутки жизни он переведен на неинвазивную вентиляцию легких продолжительностью 8 сут с последующим переводом на самостоятельное дыхание с дополнительной подачей увлажненного кислорода через биназальные канюли с концентрацией FiO2 30%. В 2 мес жизни в стабильном состоянии переведен из отделения реанимации и интенсивной терапии № 2 в педиатрическое отделение ГБУЗ "Детская краевая клиническая больница" Минздрава Краснодарского края с целью дальнейшего лечения и выхаживания.
На 74-е сутки жизни ребенок в удовлетворительном состоянии выписан домой под наблюдение отделения катамнеза Детского консультативно-диагностического центра г. Краснодара.
Обсуждение
Метгемоглобинемия является редким заболеванием (по некоторым данным, к настоящему времени в мире описано всего около 600 случаев метгемоглобинемий), клиническая картина которого носит неспецифический характер и может протекать в комплексе с другими симптомами, что затрудняет диагностику. По совокупности ряда симптомов в комплексе с лабораторными методами обследования данный клинический случай представляет актуальную проблему с учетом малого количества информации по данному состоянию в современной неонатологии. Врачам-неонатологам следует быть настороже в отношении данной патологии и иметь возможность своевременной диагностики, направления на консультацию к смежным специалистам с целью уточнения формы данного заболевания, что, возможно, обеспечит благоприятный прогноз.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.