Желтуха - одно из наиболее частых клинических проявлений нарушения обмена веществ в раннем неонатальном периоде. В большинстве случаев нарушение билирубинового обмена в первые дни после рождения ребенка носит транзиторный характер. В то же время не только гемолитическая болезнь новорожденных, но и врожденный дефицит глюкуронилтрансферазы, перинатальные инфекции, другие патологические состояния могут приводить к неонатальной гипербилирубинемии [1-3]. Одним из наиболее опасных осложнений гипербилирубинемии является билирубиновая энцефалопатия [1, 2]. Согласно данным литературы, к концу 1980-х - началу 1990-х гг. частота развития билирубиновой энцефалопатии существенно снизилась [3, 4]. Это произошло благодаря совершенствованию перинатальных технологий и широкому использованию фототерапии с профилактической и лечебной целью. Однако к началу 2000-х гг. в отдельных развитых странах, и в том числе в США, была выявлена тенденция к повторному увеличению частоты билирубиновой энцефалопатии [4], что было связано с переходом акушерских стационаров на раннюю выписку новорожденных и недостаточно тщательной организацией медицинского наблюдения за детьми на дому в первые дни после выписки из стационара [1, 4].
В последние годы в Российской Федерации также стала широко практиковаться ранняя выписка новорожденных из родильных домов. Это поставило вопрос о повышении качества прогнозирования угрожающей гипербилирубинемии, особенно при негемолитическом характере желтух [1].
Определение концентрации билирубина в сыворотке крови на основании химической реакции с диазотированной сульфаниловой кислотой является наиболее точным способом выявления неонатальной гипербилирубинемии, однако отмечаются такие недостатки, как необходимость наличия в учреждении, где наблюдается ребенок, биохимического анализатора, расходных материалов, инвазивность забора крови и в ряде случаев необходимость повторного забора крови в объеме более 1,0 мл. Прямые спектрофотометрические методы определения концентрации билирубина венозной или капиллярной крови менее точны, и по этой причине не должны использоваться для решения вопроса о тактике ведения ребенка [5, 6].
Альтернативным способом определения билирубина является прикроватное неинвазивное измерение концентрации билирубина в коже (так называемый чрескожный, или транскутанный метод). В последнее десятилетие он получил широкое распространение в неонатологической практике во всем мире [1, 7]. К преимуществам этого метода перед традиционными лабораторными методами определения сывороточного билирубина относятся неинвазивность метода, доступность, безопасность, возможность многократного использования в процессе клинического наблюдения за ребенком, независимо от времени суток. Важное значение имеет также экономическое преимущество чрескожного определения билирубина перед лабораторным исследованием сывороточного билирубина [7].
Вместе с тем данный метод имеет ряд ограничений и не может полностью заменить лабораторное исследование сывороточного билирубина. Точность чрескожного измерения билирубина зависит от целого ряда факторов, в том числе от технических характеристик приборов разных производителей [1, 3]. В технической документации к приборам гарантирована сильная положительная корреляция (для различных приборов коэффициент корреляции r находится в диапазоне от 0,88 до 0,94) между транскутанным измерением билирубина (ТкБ) и концентрацией сывороточного билирубина (СБ) при показателях ТкБ <260 мкМ/л. Установлено, что при более высоких показателях ТкБ коэффициент корреляции с концентрацией СБ заметно снижается [3]. Поэтому выявление ТкБ >260 мкМ/л требует обязательной перепроверки концентрации билирубина путем измерения СБ стандартным лабораторным методом. Тем не менее точности транскутанного измерения билирубина в большинстве случаев достаточно для динамического наблюдения за новорожденными с негемолитической желтухой с целью своевременного выявления детей из группы высокого риска по развитию угрожающей гипербилирубинемии. На основании анализа изменений содержания билирубина в коже у большого числа новорожденных с физиологическим и патологическим течением желтухи разработаны таблицы для доношенных и поздних недоношенных детей, по которым можно определить дальнейшую тактику их ведения, включая объективную оценку возможности ранней выписки ребенка из акушерского стационара [1, 4, 5].
Вместе с тем предложенный более 20 лет назад подход к прогнозированию у новорожденных первых дней жизни развития угрожающей гипербилирубинемии на основании оценки ТкБ в процессе динамического наблюдения опирался на использование приборов зарубежного производства, принцип измерения билирубина которых защищен международными патентами. В то же время многие родильные дома РФ оснащены приборами отечественного производства, имеющими оригинальную конструкцию и определяющими так называемый транскутанный билирубиновый индекс (ТБИ).
Цель работы - определить точность исследования ТБИ фотометрическим анализатором "Билитест АГФ-02" ("Техномедика", Россия) на основании корреляции с СБ, измеренным стандартным лабораторным методом, у доношенных и поздних недоношенных новорожденных.
Материал и методы
Проведено проспективное исследование 810 младенцев, рожденных в ГБУЗ "ГКБ им. М. П. Кончаловского ДЗМ" В группу включения входили условно здоровые доношенные и поздние недоношенные дети, рожденные на 36-й неделе гестации. Средняя масса тела детей при рождении составила 3400 г (от 2210 до 5000 г), средний гестационный возраст - 39 нед (ГВ 36-41 нед). Группу исключения составили недоношенные дети, родившиеся ранее 36 нед гестации, дети с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), с перинатальной патологией, пороками развития, а также пациенты с гемолитической болезнью новорожденных (ГБН) по системе АВ0 или резус-фактору. В период пребывания в родильном доме состояние всех детей оставалось удовлетворительным. Выписка новорожденных осуществлялась в большинстве случаев на 3-4-е сутки жизни. Основными причинами задержки ранней выписки этой группы новорожденных служила патология со стороны матери или начало фототерапии у детей.
Исследование проводили неинвазивным портативным автоматическим транскутанным анализатором "Билитест АГФ-02" (ООО НПП "Техномедика", Россия), предназначенным для определения ТБИ. Транскутанная билирубинометрия основывается на явлении диффузии билирубина из крови в окружающую ткань (дерму). Увеличение концентрации билирубина в крови приводит к повышению концентрации билирубина в дерме и, наоборот, уменьшение концентрации билирубина в крови (например, при переливании крови) приводит к обратному движению билирубина из дермы в кровь, пока между этими двумя системами не наступит равновесие.
Прибор измеряет силу света, отраженного подкожными тканями, в двух диапазонах длин волн. С помощью микроконтроллера в приборе по измеренным значениям вычисляется ТБИ. Расчет выполняют по формуле, полученной производителем экспериментальным путем и дающей максимальную корреляцию между сывороточным билирубином и показателем ТБИ. Результат измерения характеризует условную концентрация билирубина в тканях.
Измерения проводили в соответствии с инструкцией к прибору, в 2 точках (на лбу над переносицей и на верхней части грудины). Замеры выполняли всем детям, у которых появилась желтуха, ежедневно в 12:00 до выписки или до начала фототерапии. По показаниям исследование проводили чаще. В каждой точке для повышения точности данных замеры осуществляли 3 раза. В индивидуальную карту наблюдения за новорожденным ежедневно вносили среднее значение 3-кратного измерения. Результаты соотносили с графиком показаний к фототерапии [3] и рисунком вероятности отсроченного развития гипербилирубинемии по Бхутани [3]. У детей, у которых, согласно ТБИ, были показания к лечению желтухи, брали венозную кровь для определения сывороточного билирубина. Для расчета корреляции использовали показатели ТБИ детей, которые фиксировались одновременно с забором крови для определения сывороточного билирубина.
Сывороточный билирубин определяли биохимическим анализатором SAPPHIRE фирмы "Хиросэ Электроник Систем Ко., Лтд" (Япония) с использованием стандартных реактивов Randox (RX series).
Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакетов прикладных программ Statistica для Windows версии 10 (StatSoft Inc., США). Для каждого количественного параметра были определены медиана (Ме), 25-й и 75-й квартили (Q1-Q3/LQ; UQ), 95% доверительный интервал (ДИ). Связь между изучаемыми количественными показателями оценивали по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции (r) Спирмена и последующим установлением их значимости по t-критерию. Показатель корреляции оценивали по шкале Чеддока. Показатель корреляции (r) <0,3 считали незначимым, если коэффициент корреляции находился в диапазоне от 0,3 до 0,5 - корреляционная связь умеренной силы, 0,50,7 - заметная, >0,7 - сильная корреляционная зависимость.
Результаты и обсуждение
Показатели уровня билирубина, определенного транскутанным прибором у новорожденных в период пребывания в родильном доме, представлены в табл. 1. Во всех случаях визуально желтуха впервые была выявлена на 2-4-е сутки жизни. На 1-е сутки жизни среди детей нашей выборки желтуха визуально не зафиксирована. На 2-е сутки жизни желтушность кожных покровов появилась у 340 (42%) новорожденных, на 3-и сутки жизни - у 615 (76%). В возрасте 4 сут жизни желтуха отмечалась у 403 (80%) из 504 детей (306 детей выписаны на 3-и сутки домой). В дальнейшем желтушность кожных покровов или ее отсутствие фиксировалось у детей, оставшихся в отделении. Тогда как большая часть детей к 5-м суткам была выписана домой под наблюдение участкового педиатра.
Таблица 1. Транскутанный билирубиновый индекс (ТБИ) у детей в возрасте от 2 до 8 сут жизни, Ме [Q1; Q3]
&hide_Cookie=yes)
У большинства детей уровень билирубина в возрасте 3-4 сут жизни составил <256 мкМ/л, что свидетельствовало о физиологическом характере желтухи. У 9,1% детей в возрасте 2-6 сут (на 2-е сутки у 19 новорожденных, на 3-е сутки жизни у 26 детей, на 4-е сутки жизни у 20 детей, на 5-е сутки жизни у 8 детей и у 1 в 6 дней) уровень транскутанного билирубина достигал значений, являющихся показанием к проведению фототерапии, в связи с чем исследовался сывороточный билирубин (табл. 2).
Таблица 2. Концентрация билирубина в сыворотке венозной крови и транскутанный билирубиновый индекс (ТБИ) у новорожденных в возрасте 2-6 сут жизни, Ме [Q1; Q3]
&hide_Cookie=yes)
* - процент детей, у которых брали кровь для определения сывороточного билирубина, от общего количества детей с желтушностью кожи в данные сутки.
Всего у 74 новорожденных (9,1% общего количества обследованных детей) были определены показания к исследованию сывороточного билирубина (см. табл. 2).
При расчете коэффициента корреляции между ТБИ и сывороточным билирубином использованы данные 61 из 74 детей, ТБИ которых оказался <260 мкМ/л (табл. 3).
Таблица 3. Корреляция между транскутанным билирубиновым индексом (ТБИ), определенным при помощи "Билитест АГФ-02", и билирубином венозной крови у новорожденных
&hide_Cookie=yes)
Как следует из табл. 3, в нашем исследовании выявлена заметная корреляция между ТБИ и сывороточным билирубином, определенным на груди (r=0,62) (рис. 1) и на лбу (r=0,51) (рис. 2). При нарастании ТБИ >260 мкМ/л корреляция показателей прибора с концентрацией билирубина в сыворотке крови закономерно снижалась (r=0,31).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Корреляция между ТБИ, определенным на груди, и сывороточным билирубином (r=0,62)
Здесь и на рис. 2: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 2. Корреляция между ТБИ, определенным на лбу, и сывороточным билирубином (r=0,51)
Полученные нами результаты отличаются от представленных в литературе данных, что, вероятно, обусловлено относительно малым числом парных наблюдений. Большинство авторов свидетельствуют о высокой корреляции между транскутанным и сывороточным билирубином, степень выраженности которой зависит от технических характеристик прибора и уровня билирубина. В исследовании Д.В. Аксенова и соавт. обнаружена очень тесная корреляционная связь при измерении билирубина аппаратом "Билимет К" ("Техномедика", Россия) (r=0,87) и прибором "Drager JM-105" (Германия) (r=0,97) в диапазоне концентраций билирубина от 100 до 255 мкМ/л. Коэффициент корреляции между результатами определения общего билирубина в крови и транскутанным измерением прибором "Били-тест 2000" ("Техномедика", Россия) оказался менее высоким (p<0,05) по сравнению с результатом, полученным при использовании прибора "Drager JM-105", однако выше, чем в нашем исследовании [8].
В недавно опубликованном исследовании также показан высокий коэффициент корреляции [r=0,98 (ошибка только 2%) при использовании другого прибора: BiliCare™ system (Natus Medical, США)]. Исследование проводили у доношенных и поздних недоношенных детей, не получающих фототерапию [9].
Кроме того, при оценке точности приборов Drager JM-105 показан высокий коэффициент корреляции не только у доношенных, но и у недоношенных детей, в том числе у глубоконедоношенных [10]. При сравнении точности разных приборов у одного и того же пациента в исследовании K. Yamana и соавт. показана достоверно более высокая точность прибора "Dr äger JM-105" (Германия) по сравнению с BiliCare™ system (Natus Medical, США) при уровне общего билирубина <7 мг/дл (119 мкМ/л) или ≥15 мг/дл (256 мкМ/л) [11] .
Заключение
В нашем исследовании не получено сильной корреляционной связи между значениями ТБИ, измеренными прибором "Билитест АГФ-02" фирмы "Техномедика", и показателями венозного билирубина, что ставит под сомнение прогностическую ценность измерения билирубина данным прибором и вносит ограничения по использованию рекомендованного Общероссийской общественной организацией содействия развитию неонатологии "Российское общество неонатоло-гов" метода оценки риска гипербилирубинемии у новорожденных при ранней выписке из стационара.
Ограничением нашего исследования было относительно малое число парных наблюдений, что обусловлено этическими соображениями: инвазивные методы исследования клинически здоровым детям должны назначаться только при наличии абсолютных показаний.
Литература
1. Дегтярева А.В. Дегтярев Д.Н. Современные принципы диагностики и лечения негемолитической гипербилирубинемии у доношенных и поздних недоношенных детей в раннем неонатальном периоде // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 4. С. 67-76.
2. Володин Н.Н., Антонов А.Г., Аронскинд Е.В., Байбарина Е.Н., Дегтярев Д.Н., Дегтярева А.В. и др. Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей // Вопросы практической педиатрии. 2006. Т. 1, № 6. С. 9-18.
3. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Дегтярева А.В., Нароган М.В. Желтухи новорожденных. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 192 с.
4. Maisels J.M. Historical perspectives: transcutaneous bilirubinometry // NeoReviews. 2006. Vol. 7, N 5. Р. e217-e225.
5. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Дегтярева А.В., Карпова А.Л., Ме-белова И.И., Пруткин М.Е. и др. Тактика ведения доношенных и недоношенных новорожденных с непрямой гипербилирубинемией. В кн.: Клинические рекомендации. Неонатология. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. С. 58-94.
6. Клинические рекомендации по тактике ведения детей с гемолитической болезнью плода и новорожденного. Утверждены Российским обществом неонатологов и Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины.
7. Chokemungmeepisarn P., Tantiprabha W., Kosarat S., Manopunya S. Accuracy of the Bilicare™ transcutaneous bilirubinometer as the predischarge screening tool for significant hyperbilirubinemia in healthy term and late preterm neonates // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2020. Vol. 33, N 1. P 57-61. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1484098
8. Аксенов Д.В., Тимофеева Л.А., Дегтярев Д.Н. Сравнение результатов инвазивного и неинвазивного способов диагностики гипербилиру-бинемии у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 2. С. 63-67.
9. Oldak D., Garcia G., Gonzalez E.E., Aillon E., Falcon J.C., Ayala E. et al. Reproducibility of BiliCare™ transcutaneus bilirrubin meter in Mexican newborns. Int. J. Pediatrics. 2019. Vol. 2019. Article ID 3812152. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/3812152
10. Cheung K.H.S., Tan M.G., Fook-Chong S.M.C., Yeo C.L. Agreement between transcutaneous bilirubin and serum bilirubin measurements before, during and after phototherapy in term and preterm neonates a prospective cohort study in an Asian multi-ethnic population // Ann. Pediatr. Res. 2019. Vol. 3, N 1. P 1018.
11. Yamana K., Morioka I., Kurokawa D., Fukushima S., Nishida K., Ohyama S. et al. Evaluation of BiliCare™ transcutaneous bilirubin device in Japanese newborns // Pediatr. Int. 2017. Vol. 59, N 10. P. 1058-1063. DOI: https://doi.org/10.1111/ped.13364