Быстрое развитие перинатальных технологий в нашей стране способствует снижению летальности тяжело больных новорожденных и недоношенных детей и сопровождается неуклонным снижением младенческой смертности. По данным Федеральной службы государственной статистики, в Российской Федерации с 2000 по 2020 г. отмечено снижение коэффициента младенческой смертности более чем в 3 раза (с 15 до 4,5 на 1000 родившихся живыми) [1]. Известно, что тяжелое поражение головного мозга является одной из ведущих причин, способствующих летальному исходу врожденных и перинатальных заболеваний. Это связано с повышенной чувствительностью клеток головного мозга к острой гипоксии-ишемии и действием в перинатальном периоде комплекса патогенных факторов.
На различных этапах формирования церебральных структур как нейроны, так и глиальные клетки обладают селективной чувствительностью к воздействию разных повреждающих факторов, что является основой многообразия патоморфологических форм повреждения мозга у детей различного гестационного возраста (ГВ). Выявлено большое количество антенатальных и постнатальных состояний матери и плода, которые способствуют повреждению головного мозга ребенка в периоде новорожденности. К антенатальным факторам относятся тяжелые острые и хронические заболевания матери во время беременности (сахарный диабет, хроническая артериальная гипертензия, преэклампсия), внутриутробная гипоксия и внутриутробная задержка роста плода, хориоамнионит, дистресс плода в родах; к постнатальным факторам - асфиксия новорожденных, болевой стресс, неонатальные инфекции и др.
Учитывая, что при тяжелых врожденных и перинатальных заболеваниях на мозг плода и новорожденного последовательно или одновременно воздействует сразу несколько факторов, перинатальные поражения центральной нервной системы (ЦНС) характеризуются полиморфизмом изменений как серого, так и белого вещества головного мозга. Повреждение белого вещества головного мозга у глубоконедоношенных детей чаще всего характеризуется аксональной дегенерацией и снижением миелинизации. К основным патогенетическим механизмам, приводящим к поражению белого вещества, относят нарушение мозгового кровотока, системный воспалительный процесс, гипоксию, гиперкапнию, гипо- и гипергликемию. Неблагоприятное воздействие на мозжечковые структуры и подкорковое серое вещество, включая базальные ганглии, таламус и гиппокамп, приводит к нарушению формирования межнейрональных связей и уменьшению разветвленности дендритов. Изучению патоморфологической картины головного мозга и функциональных нарушений при перинатальных поражениях ЦНС посвящено большое количество исследований [2-8]. Вместе с тем остается актуальным вопрос влияния отдельных патологических состояний на головной мозг у детей различного ГВ, потребовавших лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН).
Цель исследования - изучить особенности патоморфологических изменений головного мозга у детей различного ГВ с тяжелыми перинатальными заболеваниями, получавших лечение в условиях ОРИТН и умерших в неонатальном периоде.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ патоморфологических заключений о причинах смерти доношенных новорожденных и недоношенных детей, умерших до достижения 44 нед постконцептуального возраста, получавших лечение в ОРИТН (ныне отделение им. профессора А.Г. Антонова) ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (далее - ОРИТН Центра) с января 2013 г. по декабрь 2018 г. В анализ не включали результаты патоморфологических исследований детей с критическими врожденными пороками развития, требовавшими хирургической коррекции в неонатальном периоде. Всем детям в родильном зале проводили комплекс первичных реанимационных мероприятий; после стабилизации состояния детей в транспортном кувезе переводили в ОРИТН Центра, в условиях которого осуществляли комплексную интенсивную терапию. За анализируемый период в ОРИТН им. проф. А.Г. Антонова был пролечен 3791 новорожденный, из них 2265 (59,7%) недоношенных. Несмотря на проводимую комплексную терапию у 98 (2,6%) детей заболевание закончилось летальным исходом. При этом 80 (81%) из 98 умерших составили недоношенные. Патологоанатомическое исследование проведено в 89 (90%) случаях, у 9 (10%) пациентов не проведено вследствие отказа от вскрытия по религиозным соображениям, что предусмотрено ст. 67 Федерального закона № 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации". Патоморфологическое исследование проводили на основании приказа Минздрава России от 06.06.2013 № 354н "О порядке проведения патологоанатомических вскрытий" [9] и в соответствии с общепринятыми рекомендациями [10], а также с использованием электронной версии протокола патологоанатомического вскрытия плода, мертворожденного и умершего новорожденного [11]. У 39 из 89 новорожденных ГВ составил ≤27 нед, у 24 новорожденных - 28-31 нед, у 4 новорожденных - 32-33 нед, у 4 новорожденных - 34-36 нед, у 18 новорожденных - 37-41 нед.
Распределение по ГВ, гендерной принадлежности, продолжительности жизни и массе тела при рождении представлены в табл. 1 и на рис. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов в зависимости от гестационного возраста
Рис. 1. Масса тела в зависимости от гестационного возраста (ГВ)
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программ SPSS Statistic v. 26.0, StatTech v. 2.2.0 (разработчик - ООО "Статтех", Россия), Microsoft Excel. Количественные показатели описывали с помощью медианы (Me) и [IQR] (min-max). Сравнение 2 групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Сравнение 3 групп и более по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения - с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполняли с помощью критерия χ2 Пирсона (при значениях ожидаемого явления >10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления <10).
Результаты
Результаты исследования показали, что в структуре летальности 43,8% составили дети ГВ ≤27 нед. Экстремально недоношенные дети умирали в 1,6 раза чаще, чем недоношенные дети ГВ 28-31 нед, и в 4,8 раза чаще, чем недоношенные ГВ 32-36 нед.
Сопоставление массы тела (рис. 1) выявило, что среди умерших высока доля пациентов с массой тела, меньше соответствующей для ГВ, - 29,2%.
Летальный исход у 69 (70,4%) детей наступил в раннем неонатальном периоде, у 18 (18,4%) - в позднем неонатальном периоде, у 11 (11,2%) детей смерть наступила в возрасте >28 дней жизни вследствие осложнения основного заболевания и/или сопутствующих патологий. При оценке продолжительности жизни и гендерной принадлежности в зависимости от ГВ значимых различий выявить не удалось (p=0,233, p=0,26 соответственно).
Структура распределения по основному заболеванию в патологоанатомическом диагнозе представлена на рис. 2.
Рис. 2. Основные патологоанатомические диагнозы
Среди инфекционных болезней, специфичных для перинатального периода (41 случай - 46%), преобладали бактериальный сепсис новорожденного (30 случаев) и врожденная пневмония (11 случаев).
Коморбидный диагноз отмечен в 21 (23%) случае (табл. 2).
Таблица 2. Коморбидные заболевания
Здесь и в табл. 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
В качестве основного заболевания были также установлены аномалии развития: множественные врожденные пороки развития (МВПР) - 6 случаев, врожденные пороки сердца (ВПС) - 7 случаев, врожденный порок развития головного мозга - 1 случай.
К группе "другие диагнозы" (13 случаев - 15%) были отнесены: болезнь гиалиновых мембран (БГМ) - 5 случаев, фето-фетальный трансфузионный синдром (ФФТС) - 4 случая, наследственные болезни обмена (НБО) - 1 случай, тяжелая асфиксия - 1 случай, тотальная лейкомаляция - 1 случай, гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН), отечная форма - 1 случай.
Таким образом, основными патологическими состояниями, приводящими к летальному исходу у детей, потребовавших лечения в условиях ОРИТН, по результатам анализа были инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода, и врожденные пороки развития.
При анализе основных заболеваний в зависимости от ГВ было выявлено, что развитие бактериального сепсиса новорожденного (врожденного сепсиса) и пневмонии значимо чаще наблюдалось у детей меньшего ГВ. МВПР и ВПС значимо чаще становились причиной смерти у детей с большим ГВ. Данные представлены на рис. 3.
Рис. 3. Распределение по основному заболеванию в зависимости от гестационного возраста
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Были проанализированы особенности патоморфологических изменений головного мозга умерших детей в зависимости от ГВ. Результаты представлены в табл. 3.
Таблица 3. Патоморфологическая характеристика головного мозга умерших детей
* - статистически значимые различия.
Как видно из представленных данных, у умерших новорожденных ГВ ≤33 нед чаще отмечается кровоизлияние в мягкую мозговую оболочку. Следует отметить, что только у детей ГВ ≤33 нед при постмортальном исследовании обнаружена кровь в синусах твердой мозговой оболочки. Обращает на себя внимание отсутствие нормальной выраженности извилин у детей ГВ ≤33 нед в 100% случаев: отмечаются уплощение извилин и сглаженность борозд коры головного мозга от 75 до 93,3% случаев. Особого внимания заслуживает тот факт, что лейкомаляция была выявлена в 2 раза чаще у детей ГВ ≤33 нед (81%) по сравнению с умершими новорожденными с большим ГВ (41%).
Геморрагическое поражение ЦНС у глубоконедоношенных детей при патоморфологическом исследовании отмечается до 75% случаев, что в 3 раза чаще, чем у недоношенных детей ГВ 32-36 нед, и в 2,3 раза чаще, чем у доношенных детей. Данные представлены на рис. 4.
Рис. 4. Геморрагическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) у детей в зависимости от гестационного возраста
Для детального изучения структуры геморрагического поражения ЦНС в зависимости от ГВ нами был проведен анализ данных, выявленных при патоморфологическом исследовании у глубоконедоношенных детей. Проанализировано наличие сочетанного геморрагического поражения ЦНС, включающее внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) и/или субэпендимальные субарахноидальные кровоизлияния, и/или кровоизлияние в мозжечок, и/или кровоизлияние в заднюю черепную ямку (ЗЧЯ) в зависимости от ГВ, и у недоношенных детей ГВ ≤31 нед в 50% случаев было выявлено сочетанное поражение ЦНС, что в 2 раза чаще, чем у недоношенных детей ГВ 32-36 нед (p=0,059).
ВЖК - это серьезная и тяжелая нозология, в основном у недоношенных новорожденных, точная диагностика степени и формы возможна при комплексном морфологическом, включая макро- и микроскопическое, исследовании. По нашему мнению, при летальном исходе ВЖК следует рассматривать в качестве первоначальной причины смерти.
Частота сочетанного геморрагического поражения ЦНС у детей ГВ ≤31 нед представлена на рис. 5.
Рис. 5. Частота геморрагического поражения центральной нервной системы (ЦНС) по данным патоморфологического исследования в зависимости от гестационного возраста
Как видно из представленных данных, у детей ГВ 24 нед в 100% случаев отмечалось геморрагическое поражение ЦНС, в том числе в 57,2% случаев - сочетанное геморрагическое поражение. Также следует отметить, что у умерших новорожденных с ГВ 29 нед отмечалось в 100% случаев геморрагическое поражение ЦНС, которое носило исключительно сочетанный характер. У крайне незрелых детей особой группой выделились новорожденные ГВ 27 нед, у которых в наименьшем количестве отмечалось геморрагическое поражение ЦНС как изолированной, так и сочетанной формы.
Заключение
На основании проведенного анализа установлено, что врожденные инфекции и пороки развития плода являются патогенетически значимыми факторами, способствующими структурному поражению головного мозга. При гистологическом исследовании головного мозга умерших новорожденных, родившихся на сроке гестации ≤33 нед, практически у всех детей отмечались патологические изменения в виде выраженного отека и/или набухания головного мозга. Наиболее частым поражением головного мозга у умерших новорожденных ГВ ≤31 нед были ВЖК различной степени тяжести с прорывом кровоизлияний в III, IV желудочки головного мозга, а также в ЗЧЯ. Полученные данные указывают на необходимость дальнейшего совершенствования медицинских технологий, направленных на улучшение медицинской помощи в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных и недоношенных детей, включающую патогенетическую терапию заболеваний, приводящих к структурным поражениям ЦНС, и нейропротективную терапию, а также на оптимизацию пренатальной диагностики и фетальной хирургии.
Литература
1. Федеральная служба государственной статистики, 2020.
2. Parikh P., Juul S.E. Neuroprotection strategies in preterm encephalopathy // Semin. Pediatr. Neurol. 2019. Vol. 32. Article ID 100772.
3. Malik S., Vinukonda G., Vose L.R. et al. Neurogenesis continues in the third trimester of pregnancy and is suppressed by premature birth // J. Neurosci. 2013. Vol. 33. P. 411-423.
4. Cho Z.-H. et al. Altered microstructure of white matter except the corpus callosum is independent of prematurity // Neonatology. 2012. Vol. 102. P. 309-315.
5. Schlapbach L.J., Aebischer M. et al. Impact of sepsis on neurodevelopmental outcome in a Swiss National Cohort of extremely premature infants // Pediatrics. 2011. Vol. 128. P. e348-e357.
6. Bruno C.J., Bengani S., Gomes W.A., Brewer M., Vega M., Xie X. et al. MRI differences associated with intrauterine growth restriction in preterm infants // Neonatology. 2017. Vol. 111, N 4. P. 317-323.
7. Рогаткин С.О. Диагностика, профилактика и лечение перинатальных постгипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных и детей раннего возраста : автореф. дис. - д-ра мед. наук. Москва, 2012. 24 с.
8. Torchin H., Morgan A.S., Ancel P.-Y. International comparisons of neurodevelopmental outcomes in infants born very preterm // Semin. Fetal Neonatal Med. 2020. Vol. 25. Article ID 101109.
9. Приказ Минздрава России от 06.06.2013 № 354н "О порядке проведения патолого-анатомических вскрытий" // Российская газета. 2013. 25 дек. № 291.
10. Gilbert-Barness E., Debich-Spicer D.E., Opitz J.M. Handbook of pediatric autopsy pathology. Totowa, NJ : Humana Press, 2005: 531 p.
11. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2021612615. Протокол патологоанатомического вскрытия плода, мертворожденного, умершего новорожденного. Авторы: Туманова У.Н., Ванюков В.Н., Ляпин В.М., Щеголев А.И.