По оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире сифилисом заболевают 12 млн человек. При сифилисе во время беременности возможна передача инфекции от матери плоду, в результате чего развивается врожденный сифилис. При этом частота тяжелых неблагоприятных исходов беременности достигает 80% [1-4].
Охрана материнства и детства является приоритетным направлением в системе здравоохранения, составляет главнейшую функцию государства. Охрана материнства и детства - система мер государственного, общественного характера, направленных на сохранение и укрепление здоровья женщин и детей, создание оптимальных условий для выполнения женщиной важнейших социальных функций - рождения и воспитания ребенка [5, 6].
Одним из основных механизмов повышения эффективности и качества медицинской помощи женщинам и детям является разработка нормативных документов по организации службы охраны здоровья матери и ребенка [7].
В настоящем исследовании обсуждается современная модель организации медицинской помощи детям, рожденным женщинами с сифилитической инфекцией с дифференцированным подходом и выбором диагностической тактики на этапе родильного дома с оптимизацией лабораторной диагностики при условии обязательного определения специфических IgM и IgG в 1-е сутки жизни и выявление антигена трепонемного происхождения методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) до начала антибактериальной терапии. В соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по ведению больных с сифилисом (2015) обследование новорожденного от матери, больной или болевшей сифилисом, на этапе родильного дома предполагает проведение лабораторного обследования с использованием трепонемных и нетрепонемных тестов, которые имеют как ложноположительные, так и ложноотрицательные результаты; совершенствование диагностики позволит сократить финансовые затраты на выявление детей с ранним врожденным сифилисом (РВС).
Цель исследования - рассмотреть возможность создания современной модели организации медицинской помощи детям, рожденным женщинами с сифилитической инфекцией, выявленной во время данной беременности или в течение 5 лет до ее наступления, с дифференцированным подходом и выбором диагностической тактики на этапе родильного дома.
Материал и методы
В работе проанализированы данные комплексного обследования 397 новорожденных, включенных в исследование с указанием на факт рождения женщиной с сифилитической инфекцией во время данной беременности или в течение 5 лет до ее наступления и находившихся под наблюдением с рождения до 1 мес жизни за период 2003-2020 гг. В контрольную группу вошли 150 детей II группы здоровья в раннем неонатальном периоде (первых 7 сут жизни) от здоровых матерей.
На основе общей выборки сформированы 3 группы детей с рождения до 28 дней жизни с учетом Федеральных клинических рекомендаций по ведению больных сифилисом (2015):
· 1-я группа - 114 новорожденных с РВС с симптомами;
· 2-я группа - 117 больных с РВС скрытым;
· 3-я группа - 166 новорожденных, имеющих специфические трепонемные антитела как следствие трансплацентарного переноса.
Критерии формирования групп:
· указание на факт сифилитической инфекции у женщины во время данной беременности или в течение 5 лет до ее наступления;
· клинический симптомокомплекс, характерный для врожденного сифилиса;
· результаты прямых и непрямых лабораторных исследований у ребенка.
РВС диагностирован в соответствии с Международной статистической классификацией болезней 10-го пересмотра (раздел А50 "Врожденный сифилис").
Диагностика рассматриваемой патологии выполнялась в соответствии с приказом от 30.06.2001 № 291 "О мерах по предупреждению распространения инфекций, передаваемых половым путем" и Федеральными клиническими рекомендациями по ведению больных сифилисом (2015). Диагноз РВС устанавливался на основании анамнеза матери, клинических проявлений, данных рентгенологического исследования и результатов серологических реакций [реакция микропреципитации (РМП)/антикардиолипиновый тест (РПР, RPR- Rapid Plasma reagin), иммуноферментный анализ (ИФА), реакция пассивной гемагглютинации (РПГА)] в 1-е сутки жизни и с динамикой титра антител на 6-8-е сутки) [8, 9].
Результаты
Известно, что ведущими диагностическими критериями любой внутриутробной инфекцией являются:
1. Клиническое обследование с уточнением характера поражения органов и систем.
2. Оценка специфического иммунного ответа организма.
3. Обнаружение антигена, причастного к инфекции.
Указанный принцип использован для уточнения клинико-лабораторных и функциональных особенностей течения РВС.
На основании наших наблюдений у 114 детей с подтвержденным РВС и клиническими проявлениями установлена значительная частота выявляемости остеохондрита и ринита, развития пневмонии и менингоэнцефалита (с высоким риском неблагоприятного прогноза и летального исхода), изменения периферической крови на 6-8-е сутки жизни (снижение эритроцитов, гемоглобина и нарастание лимфоцитов).
Серологическое исследование с проведением РМП, РПГА и ИФА с определением титров IgM и IgG осуществляли в 1-е сутки жизни до начала антибактериальной терапии и параллельно с исследованием материнской крови (табл. 1).
Таблица 1. Результаты прямых и непрямых лабораторных реакций у новорожденного в 1-е сутки жизни
Примечание. "+" - положительный результат обследования; "-" - отрицательный результат обследования. Здесь и в табл. 2, 3: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Положительные результаты РМП (титр у ребенка минимум в 2 раза больше материнского) с указанными антигенами получены в 1-й группе в 63,2% случаев, во 2-й - в 56,4%, в 3-й - в 67,6% случаев. При РПГА (титр у ребенка минимум в 2 раза больше материнского) агглютинация регистрировалась у 64,9% обследованных детей из 1-й группы, у 71,8% новорожденных во 2-й группе и у 72,8% в 3-й. В контрольной группе все результаты были отрицательными. Указание на позитивность РМП и РПГА в 3-й группе обследованных не может служить абсолютным подтверждением внутриутробной инфекции, так как является результатом вовлечения в реакцию материнских антител IgG, прошедших плацентарный барьер (титры у новорожденного были ниже материнских). Результаты рассмотренных неспецифических серологических тестов указывают на недостаточную информативность РМП и РПГА в диагностике РВС.
Оценка специфического гуморального иммунного ответа показала следующее: в 1-й группе детей с РВС значимый титр IgM отмечен в 82,4% случаев, IgG - 83,3%; во 2-й группе при скрытом РВС IgM - 86,3%, IgG - 84,6%; в группе детей с трансплацентарным переносом антител положительный результат IgM выявлен у 1,8% и IgG - у 73,5% новорожденных (при последующем обследовании диагноз РВС исключен).
При динамическом серологическом исследовании на 6-8-е сутки жизни с проведением РМП, РПГА получены следующие результаты: положительные результаты РМП (титр ребенка минимум в 2 раза больше предыдущего) с указанными антигенами получены в 1-й группе у 56,1% обследованных, во 2-й группе - у 52,9%, в 3-й - у 56,6% детей; результаты РПГА (титр у ребенка минимум в 2 раза больше предыдущего) агглютинация регистрировалась в 1-й группе в 60,5% случаев, во 2-й группе - в 73,5% и в 3-й - в 74,7% наблюдений. Указание на позитивность РМП и РПГА в 3-й группе обследованных может служить абсолютным подтверждением вовлечения в реакцию материнских антител IgG, прошедших плацентарный барьер, так как титры новорожденных были ниже материнских, а в динамике не нарастали. Результаты рассмотренных неспецифических серологических тестов подтверждают недостаточную информативность РМП и РПГА в диагностике РВС.
Динамика титров IgM и IgG методом ИФА (в 1-е сутки и на 6-8-й дни жизни) показала следующее: в 1-й группе детей с РВС значимый титр IgM отмечен в 61,5% случаев, IgG - 89,4%; во 2-й группе при скрытом РВС - IgM - 78,7%, IgG - 87,4%; в группе детей с трансплацентарным переносом антител положительный результат IgM не выявлен, IgG - у 73,5%. Возможными причинами отсутствия IgM у части детей 1-й и 2-й групп можно считать завершение ранней фазы иммунного ответа при внутриутробной манифестации инфекции.
В ходе исследования изучены 547 образцов крови с выявлением ДНК Treponema pallidum методом ПЦР. Установлено, что в 1-й группе из 114 образцов крови больных РВС с симптомами методом ПЦР ДНК Treponema pallidum обнаружена в 89,7% случаев; во 2-й группе из 117 образцов пациентов с РВС скрытым ДНК Treponema pallidum выявлена в 93,8,0% наблюдений; у всех детей с трансплацентарным переносом антител и контрольной группы получен отрицательный результат.
Наряду с оценкой каждого из рекомендуемых диагностических тестов нами рассмотрены и сопоставлены результаты комплекса серологических проб для обсуждения вопроса о возможной оптимальной комбинации современных методов обследования. Сопоставление полученных результатов серологических реакций подтверждает диагностическую значимость комбинации нетрепонемных (РМП) и трепонемных (РПГА и ИФА) IgM и IgG, но при этом наиболее высокая диагностическая значимость отмечается при комбинации прямых и непрямых методов диагностики, что определяет необходимость внедрения новых диагностических моделей, направленных на оптимизацию лабораторных исследований детей, рожденных женщинами с сифилитической инфекцией, выявленной во время данной беременности или в течение 5 лет до ее наступления (табл. 2).
Таблица 2. Сопоставление положительных результатов лабораторных методов диагностики в 1-е сутки жизни
В 1-й группе при РВС с симптомами сочетание положительного результата с ДНК Treponema pallidum и IgM обнаружено в 82,5% проб. Позитивный результат на ДНК Treponema pallidum в отсутствие IgM выявлен у 7,9% обследованных. Отрицательный анализ на антиген при наличии IgM зарегистрирован в 0,8% случаев. Ни в одном случае не установлено совпадения отрицательных результатов.
Расхождение результатов рассмотренных выше лабораторных исследований, а также предположение о ложноположительных и ложноотрицательных результатах явилось основанием для оценки диагностической специфичности и чувствительности метода ПЦР. Установлено, что диагностическая чувствительность ПЦР (доля положительных результатов у пациентов с данной инфекцией) составила 91,4%; специфичность (доля отрицательных результатов у здоровых людей) - 100%.
Диагностика сифилитической инфекции у новорожденных с выявлением антигена ДНК Treponema pallidum высокоинформативна, а метод ПЦР не обнаружил ложноположительных результатов (диагностическая специфичность - 100%) и показал низкий процент ложноотрицательных результатов (диагностическая чувствительность - 91,4%)
Результаты проведенного обследования детей с РВС и при подозрении на рассматриваемую патологию показали необходимость оптимизации и повышения диагностической значимости лабораторного обследования детей, родившихся от матерей с сифилитической инфекцией, которое наряду с РПГА и ИФА (определение специфических IgM и IgG) в 1-е сутки жизни должно включать определение ДНК Treponema pallidum методом ПЦР.
Обсуждение
На основании Федеральных клинических рекомендаций по ведению больных сифилисом (2015) для лабораторной диагностики врожденной сифилитической инфекции применяются прямые и непрямые методы обследования [6]:
· прямые методы диагностики выявляют возбудителя или его генетический материал;
· непрямые методы диагностики включают тесты, выявляющие антитела к возбудителю сифилиса в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости.
Абсолютным подтверждением врожденного сифилиса у ребенка определяется выявление Treponema pallidum в образцах, которые выделяют из пораженных органов с помощью микроскопии в темном поле зрения или прямой иммунофлюоресценции. Для прямой диагностики применяются ткани пуповины, плаценты, органов плода, отделяемого слизистой оболочки носа, содержимого пузырей и с поверхности папул [2].
Авторы Европейских рекомендаций по ведению больных сифилисом (2014) задействуют для диагностики метод ПЦР, который позволяет исследовать образцы больного в свежем, замороженном, фиксированном и парафинированном виде [8, 10]. В качестве образцов применяются отделяемое сифилидов, биопсийный материал, биологические жидкости. С помощью ПЦР можно идентифицировать ДНК возбудителя при наличии 10-25, а при определенных условиях - даже 1 T. pallidum в образце. С помощью полученных данных научных исследований о чувствительности ПЦР пока нельзя сделать вывод, что этот метод располагает существенным преимуществом перед другими методами диагностики. Чувствительность ПЦР варьирует в зависимости от периода сифилиса и изучаемого биологического материала. По данным отечественной и зарубежной литературы проанализирована диагностическая значимость лабораторных тестов, показана недостаточная информативность РМП и РПГА в диагностике РВС, что в соответствии с полученными данными позволяет обсуждать необходимость более широкого использования метода ПЦР для подтверждения врожденной инфекции [2, 8, 10].
Выполненный подход позволил предложить современную модель организации медицинской помощи детям, рожденным женщинами с сифилитической инфекцией за счет оптимизации лабораторной диагностики на этапе родильного дома. Модель носит многофункциональный характер и включает 4 модуля: информационный, медицинский, организационный и технологический (см. схему) и представлена в табл. 3.
Современная модель организации медицинской помощи детям, рожденным женщинами с сифилитической инфекцией, на этапе родильного дома
Таблица 3. Тактика обследования и ведения ребенка, родившегося у матери, больной или болевшей сифилисом, на этапе родильного дома
Заключение
Внедрение предложенной современной модели организации медицинской помощи детям, рожденным женщинами с сифилитической инфекцией, позволит обеспечить новый современный подход к выбору диагностической тактики на этапе перинатальный центр/родильный дом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Потекаев Н.Н., Купеева И.А., Иванова М.А., Фриго Н.В., Доля О.В., Жукова О.В. и др. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, в Российской Федерации в 2014-2019 гг. // Клиническая дерматология и венерология. 2021. Т. 20, № 1. С. 25-32.
2. Дмитриев Г.А., Фриго Н.В., Негашева Е.С., Ротанов С.В., Китаева Н.В., Доля О.В. Лабораторная диагностика сифилиса: современные приоритеты // Клиническая дерматология и венерология. 2020. Т. 19, № 2. С. 154-161. DOI: https://doi.org/10.17116/klinderma202019021154
3. Матыскина Н.В., Таранушенко Т.Е. Ранний врожденный сифилис: решенные и нерешенные вопросы диагностики // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019. Т. 64, № 2. С. 75-80. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-2-75-80
4. Ротанов С.В., Фриго Н.В., Доля О.В., Сапожникова Н.А., Марданлы С.Г., Китаева Н.В. Оформление результатов скрининговых и верифицирующих иммунохимических исследований на сифилис // Клиническая лабораторная диагностика. 2020. Т. 65, № 8. С. 521-528. DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2084-2020-65-8-521-528
5. Потекаев Н.Н., Негашева Е.С., Фриго Н.В., Новожилова О.Л., Жукова О.В., Китаева Н.В. Профилактика сифилиса: виды и стратегические направления // Профилактическая медицина. 2019. Т. 22, № 2. С. 38-44. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed20192202138
6. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных сифилисом / Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Москва, 2015. 45 с.
7. Enkhbat E., Korenromp E.L., Badrakh J. Adult female syphilis prevalence, congenital syphilis case incidence and adverse birth outcomes, Mongolia 2000-2016: estimates using the Spectrum STI tool // Int. Dis. Model. 2018. Vol. 3. P. 13-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.idm.2018.03.003
8. Wijesooriya N.S., Rochat R.W., Kamb M.L. et al. Global burden of maternal and congenital syphilis in 2008 and 2012: a health systems modelling study // Lancet Glob. Health. 2016. Vol. 4, N 8. P. e525-e533. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(16)30135-8
9. Korenromp E.L., Mahiané S.G., Nagelkerke N. et al. Syphilis prevalence trends in adult women in 132 countries - estimations using the Spectrum Sexually Transmitted Infections model // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, N 1. Article ID 11503. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-29805-9
10. WHO guidelines for the treatment of Treponema pallidum (syphilis). World Health Organization [Electronic resource]. 2016. URL: http://www.who.int/reproductivehealth/publications/rtis/syphilis-treatment-guidelines/en/ (date of access November 12, 2020)