Была проведена большая работа по детализации организации неонатального скрининга, изложенная в Положении об организации проведения массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания. НПА определил:
· возраст новорожденного при заборе крови на тест-бланки - 4-й день жизни для доношенных и 7-й день жизни для недоношенных;
· правила забора образца крови на тест-бланк;
· необходимую сопроводительную информацию по 11 пунктам на каждый тест-бланк;
· частоту отправления бланков в медико-генетическую консультацию - не реже чем 1 раз в 3 дня;
· срок проведения исследований образцов в МГК - до 10 дней после забора образца крови;
· срок направления образца крови или новорожденного, независимо от места его пребывания, на подтверждающую диагностику - до 48 ч после получения вызова из медико-генетической консультации (центра).
Организация неонатального скрининга, согласно требованиям приказа № 185, кардинально изменила профиль диагностики 3 новых нозологий и значительно улучшила диагностику ФКУ и ВГ. Благодаря своевременной диагностике, например, было достигнуто многократное снижение младенческой смертности от сольтеряющих форм врожденной гипоплазии коры надпочечников, продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом увеличилась более чем в 2 раза, значительно повысилось и качество жизни при всех заболеваниях, практически отсутствуют пациенты с клиническим течением ФКУ с умственной отсталостью. Была установлена реальная частота нозологий среди населения, оказавшаяся выше до 10 раз по некоторым субъектам, что позволило создать необходимую базу оказания помощи пациентами с ВНЗ. Благодаря выявлению больных детей были найдены родители, являющиеся носителями патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие данных заболеваний. В таких семьях ежегодно проводятся экстракорпоральные оплодотворения с предимплантационной диагностикой и инвазивная пренатальная диагностика с молекулярно-генетическим исследованием для предотвращения повторного рождения больного ребенка.
Тем не менее до настоящего времени многие задачи, установленные приказом № 185, достигнуты только частично. За 9 мес 2022 г. не достигнуто целевое значение охвата скринингом 95% не менее чем в 7 субъектах РФ, удельный вес непроведенных ретестов в отдельных субъектах РФ может составлять до 20%. Не менее 25% субъектов не имеют развернутой системы контроля качества и безопасности организации неонатального скрининга. Отсутствуют единая информационно-аналитическая база скрининга и системное решение по межрегиональному взаимодействию. До 15 регионов не имеют электронной базы данных поступивших образцов. Не решена проблема молекулярно-генетической верификации выявленных пациентов. Отсутствует системный подход в информировании населения о неонатальном скрининге.
Вышеизложенные проблемы при проведении неонатального скрининга требовали коррекции нормативно-правовой и организационно-технической базы неонатального скрининга. Также за период от времени выхода приказа № 185 появилась новая линейка лекарственных препаратов и продуктов лечебного питания, позволяющая оказывать высокоэффективную медицинскую помощь пациентам с наследственными заболеваниями, особенно на доклинической стадии. Все это послужило основанием для разработки 2021 г. федеральной программы "Расширенный неонатальный скрининг", определившей ключевые этапы организации скрининга на 36 заболеваний, а также экономическую составляющую модернизации лабораторий и финансирование проведения расширенного скрининга.
В рамках подготовки к запуску был разработан целый ряд НПА, одним из наиболее важных среди них является приказ Минздрава России от 21.04.2022 № 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" (документ вступает в силу с 01.01.2023) (далее - приказ № 274н).
Приказ подразделяет обследование новорожденных на 2 вида: неонатальный и расширенный неонатальный скрининг (РНС).
Неонатальный скрининг проводится на следующие заболевания: классическая фенилкетонурия [код по Международной классификации болезни 10-го пересмотра (МКБ-10) Е70.0]; фенилкетонурия В (код по МКБ-10 Е70.1); врожденный гипотиреоз с диффузным зобом - (Е03.0); врожденный гипотиреоз без зоба (Е03.1); кистозный фиброз неуточненный (муковисцидоз) (Е84.9); нарушение обмена галактозы (галактоземия) (Е74.2); адреногенитальное нарушение неуточненное (адреногенитальный синдром) (Е25.9); адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов (Е25.0).
РНС наряду с вышеуказанными врожденными и (или) наследственными заболеваниями проводится для выявления: недостаточности других уточненных витаминов группы В [Е53.8: дефицит биотинидазы (дефицит биотин-зависимой карбоксилазы); недостаточности синтетазы голокарбоксилаз (недостаточность биотина)]; другие виды гиперфенилаланинемии [Е70.1: дефицит синтеза биоптерина (тетрагидробиоптерина), дефицит реактивации биоптерина (тетрагидробиоптерина)]; нарушения обмена тирозина (тирозинемия) (Е70.2); болезни с запахом "кленового сиропа" мочи (болезнь "кленового сиропа") (Е71.0); других видов нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью (пропионовая ацидемия) (Е71.1); метилмалоновой метилмалонил-КоА-мутазы (ацидемии метилмалоновой); метилмалоновой ацидемии (недостаточности кобаламина А, В, D, С, дефицита метилмалонил-КоА-эпимеразы); изовалериановой ацидемии (ацидемии изовалериановой); 3-гидрокси-3-метилглутаровой недостаточности; бета-кетотиолазной недостаточности; нарушения обмена жирных кислот [первичной карнитиновой недостаточности; среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназной недостаточности; длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназной недостаточности (дефицит очень длинной цепи ацил-КоА-дегидрогеназы (VLCAD); очень длинноцепочечной ацетил-КоА дегидрогеназной недостаточности (дефицит очень длинной цепи ацил-КоА-дегидрогеназы (VLCAD); недостаточности митохондриального три-функционального белка; недостаточности карнитинпальмитоилтрансферазы, тип I; недостаточности карнитин пальмитоилтрансферазы, тип II; недостаточности карнитин/ацилкарнитинтранслоказы]; нарушения обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия) (Е72.1); нарушения обмена цикла мочевины - Е72.2 (цитруллинемия, тип I; аргиназная недостаточность) (Е72.2); нарушения обмена лизина и гидроксилизина (глутаровой ацидимии, тип I; глутаровой ацидемии, тип II (рибофлавин-чувствительная форма) (Е.72.3); детской спинальной мышечной атрофии, I тип (Верднига-Гоффмана) (G12.0); других наследственных спинальных мышечных атрофии (G12.1); первичных иммунодефицитов (D80-84).
Приказом № 274н медицинские организации разделены на 4 группы.
1-я группа - медицинские организации, имеющие в своей структуре МГК, обеспечивающие выполнение цитогенетических исследований для одной медицинской организации. Данная группа не проводит никакие исследования неонатального скрининга, а является местом аккумулирования для последующей транспортировки тест-бланков с образцами крови новорожденных и биоматериала для подтверждающей диагностики.
2-я группа - медицинские организации, имеющие в своей структуре МГК, обеспечивающие выполнение цитогенетических исследований, пренатальный скрининг, неонатальный скрининг на врожденные и (или) наследственные заболевания, селективный скрининг на наследственные заболевания обмена веществ для нескольких медицинских организаций. Проводятся исследования только на 5 заболеваний: ФКУ, ВГ, адреногенитальный синдром, муковисцидоз, галактоземию. При этом исследования на ФКУ проводятся в учреждениях 2-й группы только до времени запуска РНС, так как эта нозология будет скринироваться методом тандем-масс-спектроскопии (ТМС). Планируется для данной группы замена скрининга ФКУ на недостаточность биотинидазы. Группа является местом аккумулирования для последующей транспортировки тест-бланков с образцами крови новорожденных для РНС и проверки биоматериала для подтверждающей диагностики.
3А группа - медицинские организации, имеющие в своей структуре МГК, обеспечивающие цитогенетические исследования, пренатальный скрининг, неонатальный скрининг на врожденные и наследственные заболевания, селективный скрининг на наследственные заболевания обмена веществ, РНС на врожденные и (или) наследственные заболевания, молекулярно-генетические исследования при часто встречающихся формах наследственной патологии для нескольких медицинских организаций. На данном уровне планируется проведение первичных исследований РНС для новорожденных прикрепленных субъектов РФ, а также возможно проведение подтверждающей диагностики неонатального скрининга. В Российской Федерации создается 10 учреждений 3А группы: 3 в Москве, по одному в Уфе, Екатеринбурге, Томске, Иркутске, Санкт-Петербурге, Краснодаре, Ростове-на-Дону.
3Б группа - медицинские организации, подведомственные федеральным органам исполнительной власти, имеющие в своей структуре медико-генетическую консультацию (центр), обеспечивающие цитогенетические исследования, пренатальный скрининг, неонатальный скрининг на врожденные и (или) наследственные заболевания, селективный скрининг на наследственные заболевания обмена веществ, РНС на врожденные и (или) наследственные заболевания, молекулярно-генетические исследования при часто встречающихся формах наследственной патологии для нескольких медицинских организаций. В 3-й группе только одно учреждение - ФГБНУ "МГНЦ" (Москва), которое осуществляет функции референсного центра, в том числе выполняет проведение подтверждающей диагностики при неонатальном скрининге для новорожденных с подозрением на ВНЗ всех регионов РФ.
РНС будет выполняться двумя методами: тандем-масс-спектрометрии на 29 нозологий нарушения обмена и полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени на спинальную мышечную атрофию и группу первичных иммунодефицитов. Для всех нозологий уже разработаны эффективные методы лечения и диспансерного наблюдения.
С 01.01.2023 будут изменены многие организационные и медицинские процедуры:
· забор образцов крови будут осуществлять из пятки новорожденного в возрасте 24-48 ч жизни у доношенного и на 7-е сутки (144-168 ч) жизни у недоношенного новорожденного;
· забор образцов крови осуществляется на 2 фильтровальных бумажных тест-бланка, на одно будут наносить 5 пятен крови для неонатального скрининга, на второе - 3 пятна для РНС;
· направление будут заполняться только в электронном виде, распечатываться и прикрепляться к тест-бланку;
· количество граф с информацией на направлении к тест-бланку увеличится, дополнительно будет необходимо внести: контактный телефон медицинской организации, в которой произведен забор образцов крови у новорожденного; дату рождения матери новорожденного; документ, подтверждающий регистрацию в системе индивидуального (персонифицированного) учета, содержащий страховой номер индивидуального лицевого счета матери новорожденного; адрес регистрации по месту жительства (месту пребывания) и адрес фактического проживания матери новорожденного; контактный телефон матери новорожденного; данные документа, удостоверяющего личность матери новорожденного (тип документа, серия, номер, дата выдачи, кем выдан); номер полиса обязательного медицинского страхования матери новорожденного; время родов новорожденного; пол новорожденного; при многоплодных родах - очередность при рождении новорожденного (первый, второй, третий и следующий ребенок); уникальный идентификационный номер тест-бланка; дату и время забора образцов крови у новорожденного; диагноз новорожденного (код по МКБ-10; для здоровых новорожденных указывается код: Z00.1); срок гестации, на котором произошли роды (полных акушерских недель/дней); массу тела новорожденного; отметку о факте переливания крови новорожденному (да/нет), дату переливания (при наличии); отметку о первичном/повторном направлении с указанием причины повторного исследования;
· тест-бланки с образцами крови (5 и 3 пятна) доставляют из медицинской организации, осуществившей забор образцов крови в МГК ежедневно или при необходимости 1 раз в 2 дня;
· МГК медицинских организаций 1-й и 2-й групп в течение 24 ч после получения тест-бланков организуют отправку образцов крови на тест-бланках с 3 пятнами крови в медицинскую организацию 3А и 3Б групп для проведения РНС;
· время проведения скрининговых исследований составляет не более 72 ч от времени поступления тест-бланков в МГК (центры) медицинских организаций;
· информация о новорожденных группы высокого риска, выявленных в результате РНС, из медицинской организации 3А и Б групп в течение 24 ч передается в МГК (центр) медицинских организаций 1-й и 2-й групп;
· в течение 24 ч после получения информации новорожденный из группы высокого риска направляется в МГК субъекта РФ для забора образцов крови для повторного скринингового исследования или проведения подтверждающей диагностики;
· при наличии медицинских показаний врач-генетик МГК субъекта РФ немедленно направляет новорожденного из группы высокого риска на госпитализацию, назначает специализированные продукты лечебного питания до получения результатов повторного скринингового исследования и подтверждающей диагностики;
· время проведения повторных скрининговых исследований составляет не более 72 ч;
· время проведения подтверждающих исследований в медицинской организации 3Б группы составляет не более 10 рабочих дней;
· после получения результатов повторного скринингового исследования и подтверждающей диагностики формируется группа детей с ВНЗ, сведения о которых передаются МГК в течение 24 ч в медицинскую организацию по месту проживания или нахождения новорожденного с соответствующими рекомендациями;
· при отсутствии клинических проявлений ВНЗ врач участковый педиатр, врач общей практики (семейный врач) по месту жительства в течение 48 ч направляет новорожденного с ВНЗ в МГК субъекта РФ или медицинскую организацию 3А и Б групп или к специалистам по профилю заболевания медицинских организаций для назначения лечения;
· при наличии медицинских показаний по направлению лечащего врача медицинской организации по месту жительства по согласованию с врачом-генетиком МГК субъекта РФ или медицинской организации 3А и Б групп после подтверждения диагноза ВНЗ новорожденный при необходимости госпитализируется в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь детям по профилю заболевания;
· в случае нахождения новорожденного на лечении в стационаре проводятся консультация с врачом-генетиком ВНЗ субъекта РФ или медицинской организации 3А и Б групп специалистами по профилю заболевания, консилиум врачей с применением телемедицинских технологий медицинской организацией, подведомственной федеральным органам исполнительной власти, для определения тактики лечения.
Также в настоящее время готовятся НПА, в которых будут утверждены информированные добровольные согласия на проведение скрининга и отказ от него. Разработана Памятка для родителей о неонатальном скрининге. Находятся на согласовании Методическое руководство по забору крови и Национальное руководство по неонатальному скринингу.
Таким образом, в Российской Федерации создана вся необходимая нормативно-правовая база, проводятся материально-техническое оснащение и обучение специалистов центров РНС, готовится информационное обеспечение РНС. Все это позволит начать проведение неонатального скрининга в новых условиях и на новые заболевания уже с января 2023 г. Планируемые результаты РНС - выявление дополнительно не менее 2000 новорожденных с ВНЗ ежегодно, повышение качества и продолжительности жизни населения, значимое снижение смертности от наследственных и (или) врожденных болезней, а также формирование регистра семей - носителей наследственных заболеваний для проведения профилактики повторного рождения больных в этих семьях.
Литература/References
1. Guthrie R. Clinical chemistry/microbiology. Lab Med. 2009; 40 (12): 748-9.
2. Wilson J.M.G., Jungner G. Principles and Practice of Screening for Disease. Geneva: WHO, 1968: 200 р.