Гепсидин: перспективы применения в качестве диагностического биомаркера дефицита железа и воспаления у новорожденных. Обзор литературы

• Шарафутдинова Дияна Рашидовна
• Лутфуллина Руфина Анваровна
• Болдырева Анастасия Михайловна
• Крог-Йенсен Ольга Александровна
• Ионов Олег Вадимович
• Дегтярев Дмитрий Николаевич

Резюме

Гепсидин - антимикробный пептид и один из основных регуляторов обмена железа в организме человека. В обзоре приведены данные литературы об особенностях образования, обмена и патогенетических аспектах действия гепсидина, а также о возможности его практического применения в неонатологии. Синтез гепсидина увеличивается при перегрузке железом, а также при развитии системной воспалительной реакции, снижается при активации эритропоэза на фоне гипоксии и анемии. У недоношенных новорожденных отдельные показатели обмена железа, системного воспалительного ответа коррелируют с изменением концентрации гепсидина в крови и моче. Представляется перспективным изучение гепсидина у недоношенных новорожденных в качестве биомаркера, используемого для оценки гомеостаза железа и воспаления.

Ключевые слова:гепсидин; анемия; железо; недоношенные новорожденные

Железо (Fe) - необходимый элемент для всех живых организмов, поскольку оно входит в функциональные группы белков, транспортирующих кислород, и ферментов, катализирующих реакции генерации энергии и метаболических процессов. В то же время избыток свободного Fe ведет к повреждению тканей за счет усиления образования свободных радикалов, а также активации бактерий, использующих Fe макроорганизма. Безопасный диапазон содержания Fe в организме достаточно узок и строго контролируется, для того чтобы можно было избежать как дефицита Fe, так и его перегрузки [1-4]. Одним из ключевых регуляторов обмена Fe в организме является белок гепсидин.

Гепсидин представляет собой пептидный гормон, который синтезируется гепатоцитами. Помимо регуляции гомеостаза Fe, он играет важную роль в иммунном ответе при развитии воспалительного процесса.

Цель данной работы - анализ данных международной и отечественной литературы о гепсидине, механизмах его действия и перспективах применения в качестве диагностического биомаркера дефицита железа и воспаления у новорожденных.

Гепсидин впервые был обнаружен и описан как антимикробный пептидный гормон 2 десятилетия назад. Изучая антимикробные свойства в организме человека, C.H. Park и соавт. выделили новый пептид из мочи. Исследователи назвали его гепсидином, основываясь на органе, где он образуется (hep - печеночный), и его антимикробной активности (cidin - убивать)[5]. Почти одновременно и независимо от них A. Krause и соавт. выделили пептид с аналогичными свойствами и назвали его LEAP‑1 (liver expressed antimicrobial peptide, антимикробный пептид, экспрессируемый в печени), который позже был признан гепсидином [6].

Синтез гепсидина кодируется геном антимикробного пептида гепсидина (HAMP), который локализован на 19-й хромосоме (19q13). На начальной стадии синтезируется пре-прогепсидин, состоящий из 84 аминокислот. В дальнейшем он превращается в прогепсидин, состоящий из 60 аминокислот, и в результате протеолитического расщепления формируется С-концевой пептид, являющийся биоактивной формой гепсидин‑25. Гепсидин представляет собой плотно свернутый полипептид, стабилизированный 4 дисульфидными связями с предполагаемой молекулярной массой циркулирующего пептида ≈2700 кДа [1, 7, 8].

Основными регуляторными факторами экспрессии гепсидина являются воспаление, изменение концентрации железа в крови, гипоксия и активность эритропоэза (рис. 1). Синтез гепсидина увеличивается при перегрузке железом в результате механизма обратной связи, а также при воспалении как защитный механизм и снижается при активации эритропоэза на фоне гипоксии и анемии.

Транскрипция гепсидина регулируется сложным взаимодействием сигналов.

В настоящее время выделяют 3 основных пути активации синтеза гепсидина (рис. 2).

Первый путь регуляции осуществляется через сигнальный механизм BMP (Bones morphogenetic protein, костные морфогенетические белки)/SMAD (Similar to Mothers Against Decapentaplegic, представляющие собой преобразователи сигналов и транскрипционные модуляторы, опосредующие сигнальные пути), который контролируется концентрацией железа в крови. Гиперферремия стимулирует выработку BMP6 и BMP2, которые связываются с рецепторами BMP (BMPR) типа I и II и корецептором гемоювелином (HJV) и фосфорилируют SMAD 1/5/8, взаимодействующий с SMAD 4; затем транскрипционный комплекс SMAD перемещается в ядро клетки, где связывается с BMP-RE 1 и BMP-RE 2 (BMP responsive elements, BMP-связывающие элементы) на промоторе гепсидина [7-9]. Дополнительно повышение концентрации железа в крови ведет к повышению концентрации трансферрина, который связывается со своим рецептором TfR 1 (Transferrin receptor 1, трансферриновый рецептор 1-го типа) и последовательно образует корецепторную ассоциацию с белком HFE (High FErrum protein, белок наследственного гемохроматоза), TfR 2 (Transferrin receptor 2, трансферриновый рецептор 2-го типа) с последующей активацией сигнального пути ERK/MAPK, что приводит к повышению экспрессии гепсидина [3, 7, 8]. При дефиците железа и активации эритропоэза снижается продукция лигандов BMP2 и BMP6 эндотелиальными клетками печени, снижается экспрессия TfR 2, продукция TMPRSS 6/MT‑2 (transmembrane protease serine 6/matriptase‑2, трансмембранная сериновая протеаза 6/матриптаза‑2) и фурина увеличивается, что в совокупности уменьшает передачу сигналов BMP-SMAD. В результате синтез гепсидина снижается [8-10].

Второй путь осуществляется через механизм активации JAK/STAT (janus kinases/ signal transducers and activators of transcription, янус-киназы/сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции) при воспалении. Фактор некроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкин‑6 (ИЛ‑6) стимулируют экспрессию гепсидина посредством активации STAT‑3. Также было обнаружено, что другой провоспалительный цитокин интерлейкин‑1β (ИЛ‑1β) стимулирует продукцию гепсидина посредством индукции ИЛ‑6 и через экспрессию CCAAT-энхансер-связывающего белка δ (C/EBPδ) [7, 8, 11, 12].

Третий путь регуляции - так называемый эритроидный путь. При гипоксии в почках в клетках юкстагломерулярного аппарата повышается продукция гипоксией индуцированного фактора (HIF), который усиливает выработку эритропоэтина (EPO), запускающего пролиферацию и терминальную дифференцировку эритроидных клеток-предшественников. Эти клетки вырабатывают эритроферрон (ERFE), который изменяет конформацию рецептора на гепатоцитах, что, в свою очередь, снижает порог чувствительности BMPR к возбуждающим стимулам и экспрессию гепсидина. Снижение содержания гепсидина приводит к повышению концентрации железа в крови [4, 7, 13].

Всасывание Fe происходит в клетках эпителиального слоя дуоденального отдела кишечника - энтероцитах. На различных этапах в этом процессе принимают участие дуоденальный транспортер двухвалентных металлов (DMT‑1), железосвязывающие элементы (IRE) и железосвязывающий протеин (IRP). От их взаимодействия зависит экспрессия трансферринового рецептора в дуоденальной крипте и соответственно всасывание Fe. Выход железа из энтероцитов и макрофагов осуществляет белок ферропортин. В плазме транспортную функцию по доставке Fe выполняет главный белок - переносчик Fe - трансферрин, а запасается и хранится Fe в составе ферритина. Ферропортин локализуется на мембране макрофагов (рециркулирующих Fe), энтероцитов двенадцатиперстной кишки и гепатоцитов. Связываясь с ним, гепсидин вызывает убиквитинирование, эндоцитоз и деградацию ферропортина, что блокирует выход Fe из энтероцитов и приводит к накоплению Fe макрофагами [9, 10, 13]. Тем самым внутриклеточная концентрация Fe повышается, а сывороточная снижается [2] (рис. 3).

Обмен железа у плода имеет ряд особенностей (рис. 4) [15-17]. Считается, что материнский гепсидин не проходит через плаценту, а его роль в регуляции плацентарного транспорта железа во время беременности до конца не изучена [15, 18]. Фетальный гепсидин регулирует транспорт железа через плаценту, контролируя содержание ферропортина в синцитиотрофобласте. Связь между концентрацией гепсидина матери и плода, а также сигналы, которые подавляют синтез гепсидина у женщин во время беременности, пока неизвестны.

Фетальный гепсидин регулирует транспорт железа через плаценту, контролируя уровни ферропортина на фетальной базальной стороне плацентарных синцитиотрофобластов. Считается, что материнский гепсидин играет роль в регуляции экспрессии TfRl на материнской стороне плацентарных синцитиотрофобластов. Apo-Tf - ненасыщенный трансферрин.

Однако выявлены определенные закономерности: гепсидин в сыворотке крови беременной снижается пропорционально увеличению срока гестации, что с высокой вероятностью обусловлено возрастающей потребностью растущего плода в железе [19]. Механизмы регуляции обмена железа с участием гепсидина во время беременности хорошо иллюстрируются экспериментами на грызунах. В исследованиях на животных было показано, что экспрессия информационной РНК (иРНК) гепсидина снижалась во время беременности [18]. К 21-му дню у беременных грызунов (что эквивалентно III триместру у женщин) экспрессия иРНК гепсидина была крайне низкой и составляла менее 2% значений, характерных для небеременных особей. Экспрессия гепсидина возрастала до исходных значений в течение 24-48 ч после родов (p<0,05). При этом крысы, получавшие диету с низким содержанием железа, имели более низкие уровни экспрессии гепсидина по сравнению с контрольной группой.

Механизм "гепсидин-ферропортин" лежит в основе развития анемии хронических заболеваний у взрослых людей. Анемия хронических заболеваний - это гематологический синдром, характеризующийся снижением гемоглобина и/или гематокрита; как правило, он имеет многофакторную этиологию и развивается у пациентов при длительном течении инфекционных, воспалительных или аутоиммунных заболеваний. Данное состояние характеризуется микро- или нормоцитарной анемией и низким содержанием железа в сыворотке крови, т. е. имеет признаки, характерные для железодефицитной анемии (ЖДА). При анемии воспаления сывороточный ферритин может быть нормальным или даже повышенным, так как он является провоспалительным белком. Ключевой аспект патогенеза и лечения анемии воспаления - установление типа дефицита Fe (истинный или функциональный). Принципиальное различие между истинным или функциональным дефицитом Fe состоит в том, что при истинном дефиците Fe (ЖДА) ферротерапия приводит к достаточно быстрому ответу, активации эритропоэза и постепенному восстановлению гемоглобина. В то время как при функциональном дефиците терапия препаратами Fe будет бесполезна и в ряде случаев может даже ухудшить состояние пациента, приводя к перегрузке Fe. Изменение концентрации гепсидина в крови позволяет более достоверно дифференцировать анемию воспаления от ЖДА: при анемии воспаления гепсидин будет повышен, а при ЖДА снижен [3, 10, 14]. Терапия препаратами железа при анемии воспаления будет рекомендована только при выявлении признаков истинного дефицита Fe. У взрослых пациентов с анемией, получающих терапию препаратами Fe, низкая концентрация гепсидина указывает на отсутствие эффективности терапии [20]. Так, в исследовании E. Litton и соавт. описано, что у пациентов с ЖДА и низкой концентрацией сывороточного гепсидина отсутствовал ответ на пероральную терапию препаратами Fe, что не исключало наличие у них ЖДА. Впоследствии у 2/3 пациентов при переходе на внутривенное введение препаратов Fe демонстрировали улучшение [21].

У новорожденных отдельные показатели обмена железа, так же как у взрослых, коррелируют с изменением концентрации гепсидина [22]. В исследовании, проведенном на базе детской клиники Gunma Children’s Medical Center (Япония), K. Ichinomiya и соавт. у новорожденных были обнаружены достоверные положительные корреляции между концентрацией гепсидина и массой тела при рождении, также гепсидин повышался при родах через естественные родовые пути, при хориоамнионите. Отмечалась прямая корреляция концентрации гепсидина в сыворотке крови с ИЛ‑6 и ферритином, и обратная - с EPO и растворимыми рецепторами трансферрина (sTfR). Вместе с тем исследователи не выявили статистически значимой связи между изменением гепсидина и полом ребенка, оценкой по шкале Апгар на 5-й минуте жизни, многоплодной беременностью, преждевременным излитием околоплодных вод (>24 ч) [19].

Анализ данных литературы демонстрирует важную роль гепсидина в осуществлении неспецифической антибактериальной защиты. Увеличение концентрации гепсидина в крови предотвращает поступление Fe в очаг воспаления, препятствуя размножению в тканях патогенных микроорганизмов [2, 23-25]. Известно, что при инфекционных заболеваниях происходит угнетение эритропоэза и увеличение синтеза миелоидных клеток, соответственно потребность в Fe для эритропоэза снижается. В дальнейшем при разрушении эритроцитов происходит накопление Fe в макрофагах за счет увеличения синтеза гепсидина и его влияния на ферропортин [3, 26, 27].

Гепсидин оказывает непосредственное антибактериальное действие. Положительный заряд гепсидина облегчает его связывание с клеточной мембраной микроорганизмов, которая состоит из анионных липидов - фосфатидилглицерина и кардиолипина. Благодаря этому образуются поры и происходит отток анионов через мембрану, приводя к деполяризации мембраны бактерий и их гибели [2, 23, 28]. Кроме того, гепсидин уменьшает степень липополисахарид-индуцированной (ЛПС-индуцированной) эндотоксемии [29]. У добровольцев определяли концентрации гепсидина и цитокинов при воспалении, вызванном введением ЛПС. Через 3 ч после введения агента воспаления отмечалось повышение провоспалительного цитокина - ИЛ‑6, а уже через 6 ч регистрировали пик экспрессии гепсидина и снижение концентрации Fe в сыворотке. Изменение концентрации других цитокинов было непродолжительным и быстро возвращалось к нормативным показателям, хотя одномоментно резко повышались уровни интерферона (ИФН), ФНОα и ИЛ‑1β. Было показано, что экспрессия иРНК гепсидина при бактериальной инфекции может повышаться в несколько тысяч раз, а его концентрация в моче - в сотни раз. На основании полученных результатов авторы предположили, что гепсидин является медиатором врожденного иммунитета.

Клиническая информативность лабораторного определения концентрации гепсидина в сыворотке крови и моче у новорожденных

Гепсидин является белковым гормоном, который выделяется с мочой. Для определения концентрации гепсидина в сыворотке крови и моче (в расчете на креатинин) используют методы иммунохимического анализа и масс-спектрометрии [3]. По данным литературы, концентрация гепсидина в крови взрослых людей составляет 3,9-54,7 нг/мл [30]. Референсные значения гепсидина у недоношенных детей описаны в исследовании L. Lorenz и соавт. Концентрация гепсидина в пуповинной крови у глубоконедоношенных новорожденных [гестационный возраст (ГВ) <30 нед; медиана (Me) и интерквартильный размах (IQR), представляющий собой интервал между 1-м и 3-м квартилями распределения или 25-м и 75-м процентилями] составила 26,9 (13,5-63,1) нг/мл, у недоношенных новорожденных ГВ 30-36 нед - 45,9 (24,7-74,5) нг/мл и у доношенных новорожденных (ГВ ≥37 нед) - 103,9 (61,4-149,2) нг/мл. Концентрация гепсидина в крови была ниже у детей с признаками дефицита Fe [36,9 (18,0-58,3) нг/мл] по сравнению с детьми без признаков дефицита Fe [86,6 (51,9-143,8) нг/мл]. Более низкая концентрация гепсидина отмечалась среди детей, рожденных путем операции кесарева сечения [38,3 (15,5-73,7) нг/мл], по сравнению с детьми, рожденными через естественные родовые пути [80,3 нг/мл (48,5-137,6)]. Среди новорожденных с малой массой тела для ГВ [стандартное отклонение (SD) ≥-2] гепсидин был выше [71,1 (34,0-121,7) нг/мл], чем у детей массой тела при рождении, соответствующей ГВ (в пределах 2SD) [23,1 (11,7-61,5) нг/мл]. Наиболее высокая концентрация гепсидина в пуповинной крови была выявлена у детей с течением сепсиса, вызванного Enterococcus faecalis [31, 32].

Особое внимание заслуживает изучение клинической информативности данного показателя у новорожденных, находящихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии. H.S. Sherbiny и соавт. [33] провели соответствующее исследование на базе отделения интенсивной терапии детской больницы Университета Загазиг в Египте. Диагностическую ценность гепсидина у недоношенных детей при подозрении на поздний неонатальный сепсис оценивали, измеряя концентрации гепсидина в сыворотке крови (S. Hep) и моче (U. Hep). В исследование были включены 73 недоношенных ребенка с поздним неонатальным сепсисом (основная группа) и 50 недоношенных детей без сепсиса (группа контроля). Новорож­денные дети из обеих групп были сопоставимы по ГВ и полу. Концентрации S. Hep и U. Hep определяли у новорожденных при ухудшении клинического состояния после 7 сут жизни и подозрении на неонатальный сепсис, а также через 1 нед на фоне проводимой терапии. У новорожденных из основной группы концентрация как S. Hep, так и U. Hep была статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой без сепсиса (p=0,0001). Также было обнаружено значительное снижение концентрации S. Hep и U. Hep через 1 нед на фоне эффективной терапии (p =0,001). У 2 глубоконедоношенных новорожденных наблюдалось прогрессирующее повышение концентраций как S. Hep, так и U. Hep, и это было связано с ухудшением их клинического состояния. По сравнению с такими реагентами острой фазы, как С-реактивный белок и прокальцитонин, гепсидин показал высокую диагностическую значимость. Пик концентрации гепсидина достигается уже через 6 ч. Авторы определили пороговые значения концентраций S. Hep ≥94,8 нг/мл и U. Hep ≥264 нг/мг с высокими чувствительностью, специфичностью и положительной прогностической ценностью результатов при диагностике позднего неонатального сепсиса [33].

Определение концентрации гепсидина в моче является неинвазивным методом диагностики, с помощью которого можно оценить биодоступность железа из различных питательных субстратов при вскармливании новорожденных. Ученые из университета Сент-Луиса (Миссури, США) определяли уровень гепсидина в моче у младенцев, которых кормили исключительно грудным молоком, по сравнению с младенцами, которых кормили адаптированной смесью [34]. Были проанализированы концентрации гепсидина и ферритина в моче детей обеих групп. Взаимосвязь уровней гепсидина и ферритина в моче в каждой группе была проанализирована методом линейной регрессии. В каждую группу были включены по 24 ребенка. Средняя концентрация U. Hep в группе детей, получавших грудное молоко, была ниже, чем в группе детей, получавших смесь (130 против 359 нг гепсидина/мг креатинина, р<0,05). Однако средние уровни ферритина были аналогичными (2,1 против 1,9 нг/мл). Внутри каждой группы концентрация U. Hep коррелировала с содержанием ферритина в моче (r=0,5, p<0,05 для каждой группы). Авторы предполагают, что у младенцев, которых кормили исключительно грудным молоком, более низкая концентрация U. Hep связана с лучшим всасыванием и усвоением железа из грудного молока по сравнению с детскими смесями.

В исследовании P. Dewan и соавт. [35] оценивали концентрации S. Hep и U. Hep у здоровых детей в возрасте от 6 до 60 мес жизни с ЖДА (n=30) и без ЖДА (n=30). Средние концентрации S. Hep у детей с ЖДА были значительно ниже, чем у детей без ЖДА [3,03 (1,06) против 4,78 (3,94) нг/мл; р=0,02]. Средние концентрации U. Hep также были значительно ниже у детей с ЖДА, чем у детей без ЖДА [2,29 (0,53) против 2,79 (0,75 нг/мл); р=0,004]. Авторы сравнивали определение концентраций S. Hep и U. Hep с сывороточным ферритином при диагностике ЖДА и пришли к выводу, что для диагностики ЖДА у детей младше 5 лет определение концентрации S. Hep не продемонстрировало значимых преимуществ, в то время как определение концентрации U. Hep, по мнению авторов, является перспективным способом неинвазивной диагностики ЖДА в данной возрастной группе.

Заключение

Гепсидин является важным регулятором обмена железа в организме и компонентом врожденного иммунитета. Перспективным представляется определение концентраций гепсидина в сыворотке крови и моче у новорожденных, в том числе недоношенных, в качестве биомаркера анемии и сепсиса. Основным преимуществом измерения гепсидина в моче является неинвазивность метода при высокой достоверности результата.

Литература

1. Tabbah S.M., Buhimschi C.S., Rodewald-Millen K., Pierson C.R. et al. Hepcidin, an iron regulatory hormone of innate immunity, is differentially expressed in premature fetuses with early-onset neonatal sepsis // Am.J. Perinatol. 2018. Vol. 35, N 9. P. 865-872. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0038-1626711

2. Prentice S., Jallow A.T., Sinjanka E., Jallow M.W. et al. Hepcidin mediates hypoferremia and reduces the growth potential of bacteria in the immediate post-natal period in human neonates // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, N 1. Article ID 16596. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-52908-w

3. Ganz T., Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis // Biochim. Biophys. Acta. 2012. Vol. 1823, N 9. P. 1434-1443. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2012.01.014

4. Bahr T.M., Ward D.M., Jia X., Ohls R.K., et al. Is the erythropoietin-erythroferrone-hepcidin axis intact in human neonates? // Blood Cells Mol. Dis. 2021. Vol. 88. Article ID 102536. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2021.102536

5. Park C.H., Valore E.V., Waring A.J., Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, N 11. P. 7806-7810. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M008922200

6. Krause A., Neitz S., Mägert H.J., Schulz A. et al. LEAP-1, a novel highly disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial activity // FEBS Lett. 2000. Vol. 480, N 2-3. P. 147-150. DOI: https://doi.org/10.1016/s0014-5793(00)01920-7

7. Roth M.P., Meynard D., Coppin H. Regulators of hepcidin expression // Vitam. Horm. 2019. Vol. 110. P. 101-129. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.vh.2019.01.005

8. Agarwal A.K., Yee J. Hepcidin // Adv. Chronic Kidney Dis. 2019. Vol. 26, N 4. P. 298-305. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ackd.2019.04.005

9. Wang C.Y., Babitt J.L. Liver iron sensing and body iron homeostasis // Blood. 2019. Vol. 133, N 1. P. 18-29. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-815894

10. Nemeth E., Ganz T. Hepcidin-ferroportin interaction controls systemic iron homeostasis // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 12. P. 6493. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22126493

11. Kanamori Y., Murakami M., Sugiyama M., Hashimoto O. et al. Hepcidin and IL-1β // Vitam. Horm. 2019. Vol. 110. P. 143-156. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.vh.2019.01.007

12. Wu T.W., Tabangin M., Kusano R., Ma Y. et al. The utility of serum hepcidin as a biomarker for late-onset neonatal sepsis // J. Pediatr. 2013. Vol. 162, N 1. P. 67-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2012.06.010

13. Загитов Р.Р. и др. Роль гепсидина в метаболизме ионов железа // European Journal of Natural History. 2020. № 4. С. 44-47.

14. Bergamaschi G., Di Sabatino A., Pasini A., Ubezio C. et al. Intestinal expression of genes implicated in iron absorption and their regulation by hepcidin // Clin. Nutr. 2017. Vol. 36, N 5. P. 1427-1433. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2016.09.021

15. Cross J.H., Prentice A.M., Cerami C. Hepcidin, serum iron, and transferrin saturation in full-term and premature infants during the first month of life: a state-of-the-art review of existing evidence in humans // Curr. Dev. Nutr. 2020. Vol. 4, N 8. P. 104. DOI: https://doi.org/10.1093/cdn/nzaa104

16. Cao C., Fleming M.D. The placenta: the forgotten essential organ of iron transport // Nutr. Rev. 2016. Vol. 74, N 7. P. 421-431. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuw009

17. Mégier C., Peoc’h K., Puy V., Cordier A.G.. Iron metabolism in normal and pathological pregnancies and fetal consequences // Metabolites. 2022. Vol. 12, N 2. P. 129. DOI: https://doi.org/10.3390/metabo12020129

18. Koenig M.D., Tussing-Humphreys L., Day J., Cadwell B., Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis during pregnancy // Nutrients. 2014. Vol. 6, N 8. P. 3062-3083. DOI: https://doi.org/10.3390/nu6083062

19. Ichinomiya K., Maruyama K., Inoue T., Koizumi A. et al. Perinatal factors affecting serum hepcidin levels in low-birth-weight infants // Neonatology. 2017. Vol. 112, N 2. P. 180-186. DOI: https://doi.org/10.1159/000473871

20. Fathi Z.H., Mohammad J.A., Younus Z.M., Mahmood S.M. Hepcidin as a potential biomarker for the diagnosis of anemia // Turk. J. Pharm. Sci. 2022. Vol. 19, N 5. P. 603-609. DOI: https://doi.org/10.4274/tjps.galenos.2021.29488

21. Litton E., Baker S., Erber W., Farmer S. et al. Hepcidin predicts response to IV iron therapy in patients admitted to the intensive care unit: a nested cohort study // J. Intensive Care. 2018. Vol. 6. P. 1-7. DOI: https://doi.org/10.1186/s40560-018-0328-2

22. Müller K.F., Lorenz L., Poets C.F., Westerman M., Franz A.R. Hepcidin concentrations in serum and urine correlate with iron homeostasis in preterm infants // J. Pediatr. 2012. Vol. 160, N 6. P. 949-953. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2011.12.030

23. Agakidou E., Agakidis C, Kontou A, Chotas W, Sarafidis K.. Antimicrobial peptides in early-life host defense, perinatal infections, and necrotizing enterocolitis - an update // J. Clin. Med. 2022. Vol. 11, N 17. P. 5074. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11175074

24. Guida C., Altamura S., Klein F.A., Galy B. et al. A novel inflammatory pathway mediating rapid hepcidin-independent hypoferremia // Blood. 2015. Vol. 125, N 14. P. 2265-2275. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2014-08-595256

25. Arezes J., Jung G., Gabayan V., Valore E. et al.. Hepcidin-induced hypoferremia is a critical host defense mechanism against the siderophilic bacterium Vibrio vulnificus // Cell Host Microbe. 2015. Vol. 17, N 1. P. 47-57. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.12.001

26. Stefanova D., Raychev A., Arezes J., Ruchala P. et al. Endogenous hepcidin and its agonist mediate resistance to selected infections by clearing nontransferrin-bound iron // Blood. 2017. Vol. 130, N 3. P. 245-257. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-772715

27. Koren Y., Lubetzky R., Mandel D., Ovental A. et al. Anemia, hepcidin, and vitamin d in healthy preterm infants: a pilot study // Am.J. Perinatol. 2023. Vol. 40, N 5. P. 508-512. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0041-1729556

28. Ho J., Zhang L., Liu X., Wong S.H. et al. Pathological role and diagnostic value of endogenous host defense peptides in adult and neonatal sepsis: a systematic review // Shock. 2017. Vol. 47, N 6. P. 673-679. DOI: https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000815

29. Kemna E., Pickkers P, Nemeth E, van der Hoeven H, Swinkels D. Time-course analysis of hepcidin, serum iron, and plasma cytokine levels in humans injected with LPS // Blood. 2005. Vol. 106, N 5. P. 1864-1866. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2005-03-1159

30. Ceulemans M., Van de Vel J., Swinkels D.W., Laarakkers C.M.M. et al. Hepcidin status in cord blood: observational data from a tertiary institution in Belgium // Nutrients. 2023. Vol. 15, N 3. P. 546. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15030546

31. Lorenz L., Herbst J., Engel C., Peter A. et al. Gestational age-specific reference ranges of hepcidin in cord blood // Neonatology. 2014. Vol. 106, N 2. P. 133-139. DOI: https://doi.org/10.1159/000360072

32. German K.R., Comstock B.A., Parikh P., Whittington D., et al. Do extremely low gestational age neonates regulate iron absorption via hepcidin? // J. Pediatr. 2022. Vol. 241. P. 62-67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2021.09.059

33. Sherbiny H.S., Mostafa H.A.F., Sherief L.M., Kamal N.M. et al. Validity of serum and urinary hepcidin as biomarkers for late-onset sepsis in premature infants // Ther. Adv. Chronic Dis. 2022. Vol. 13. P. 1-15. DOI: https://doi.org/10.1177/20406223221122527

34. Verhaeghe R., George K., Westerman M., Olbina G. et al. Hepcidin status at 2 months in infants fed breast milk compared with formula // Neonatology. 2020. Vol. 117, N 4. P. 474-479. DOI: https://doi.org/10.1159/000508447

35. Dewan P., Dixit A., Gomber S., Kotru M. et al. Serum and urinary hepcidin for diagnosing iron-deficiency anemia in under-5 children // J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2019. Vol. 41, N 4. P. e216-e220. DOI: https://doi.org/10.1097/MPH.0000000000001320

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)