Проблема рождения детей, не достигших нормального диапазона антропометрических показателей для гестационного возраста (ГВ), является междисциплинарной. В лечении и наблюдении таких детей принимают участие неонатологи, педиатры, неврологи и детские эндокринологи [1, 2].
В настоящее время активно обсуждаются терминологические аспекты этой проблемы, а также диагностические критерии. В научной литературе используются 2 термина: "малый для гестационного возраста" (МГВ) и "задержка внутриутробного роста" (ЗВУР), которые, по мнению большинства исследователей, не являются синонимами [3, 4].
Термин "малый для гестационного возраста" используют для новорожденных с массой и/или длиной тела ниже нормального диапазона для ГВ. Предлагается разделение их на несколько категорий: МГВ по массе тела, МГВ по длине, МГВ по массе и длине тела. В неонатологии диагностическим порогом массы/длины тела для определения МГВ новорожденного является 10‑й перцентиль, в детской эндокринологии принято значение ниже -2,0 SD [4].
В ходе многочисленных дискуссий подчеркивается, что термин "задержка внутриутробного роста" предполагает выявление во внутриутробном периоде ультразвуковых критериев нарушенного плацентарного кровотока в сочетании с неадекватным увеличением в динамике биометрических показателей плода [5]. Указывается, что большинство, но не все новорожденные с диагностированной ЗВУР рождаются малыми к сроку гестации [1]. Таким образом, четкое разделение категорий МГВ и ЗВУР требует адекватной диагностики в антенатальном периоде, что не всегда соответствует реальной клинической практике.
С учетом приведенных данных в настоящем исследовании нами используется термин "малый для гестационного возраста", поскольку критерием отбора пациентов была констатация низких показателей массы/длины тела детей при рождении по отношению к ГВ [коды по Международной классификации болезней 10‑го пересмотра (МКБ-10): P05.0 "Маловесный" для гестационного возраста плод и P05.1 Малый размер плода для гестационного возраста].
Традиционно в неонатологии низкая масса тела при рождении рассматривается как фактор риска патологических состояний неонатального периода, неонатальной и младенческой смертности [6-8]. Несмотря на возросший интерес к данной проблеме в последние годы остается нерешенным ряд дискуссионных вопросов, касающихся неблагоприятных кратко- и долгосрочных исходов у детей, рожденных МГВ.
Основной гипотезой настоящего исследования стало предположение о неблагоприятном потенцирующем влиянии МГВ и недоношенности на последующее развитие детей, тем более что сведения по этому вопросу в значительной степени противоречивы [7-9].
Цель исследования - изучение заболеваемости недоношенных детей, рожденных МГВ, в современной клинической практике.
Материал и методы
Проведено ретроспективное одноцентровое исследование когорты недоношенных детей, рожденных в Удмуртской Республике в 2023 г. Исследование основано на анализе 9592 историй развития новорожденного (форма 097/у) и медицинских карт пациентов, получающих медицинскую помощь в стационарных условиях (форма 003/у).
Критерии включения в исследование: год рождения - 2023 г.; ГВ 24/0 - 36/6 нед.
Критерии исключения: иной год рождения; ГВ <24/0 нед; ГВ 37/0 нед и более.
В соответствии с представленными критериями в исследование включены 533 недоношенных ребенка, которые были разделены на 2 группы. Группу наблюдения составили 82 ребенка с массой и/или длиной тела при рождении <10‑го перцентиля для ГВ [коды по МКБ-10: P05.0 "Маловесный" для гестационного возраста плод (n=69), P05.1 Малый размер плода для гестационного возраста (n=13)]. В группу сравнения включен 451 недоношенный с массой и длиной тела, соответствующими гестационному возрасту (СГВ). Оценку основных указанных антропометрических параметров проводили с использованием международных антропометрических стандартов для оценки постнатального физического развития недоношенных детей в зависимости от ГВ и пола Intergrowth-21st (https://intergrowth21.tghn.org). Методика измерения массы и длины тела при рождении соответствовала стандартным требованиям [10]. Характеристика групп обследованных новорожденных представлена в табл. 1.
&hide_Cookie=yes)
Анализ характера и частоты заболеваний проводился на 100 обследованных. Период наблюдения - от рождения до выписки из родовспомогательного учреждения или отделения патологии новорожденных и недоношенных детей.
Для оценки влияния ГВ на показатели заболеваемости в группах наблюдения и сравнения выделены 2 подгруппы: недоношенные, родившиеся ранее 32 нед и в 32-36 нед. Характеристика подгрупп обследованных новорожденных представлена в табл. 2.
&hide_Cookie=yes)
Предварительно характер статистического распределения изучаемых параметров определяли на основании критерия Колмогорова-Смирнова. В связи с отсутствием нормального распределения статистическая обработка результатов проведена при помощи непараметрических методов (программное обеспечение Statistica Ultimate 13 for Windows Ru сетевая без ограничения срока использования, серийный номер JPZ807I452917ARCN20ACD-9). Результаты абсолютных величин представлены в виде медианы с указанием интерквартильного размаха в виде Ме [Q1; Q3] (где Ме - медиана; Q1 и Q3 - 1‑й и 3‑й квартили), относительных - на 100 обследованных. Оценку достоверности различий данных двух групп проводили с использованием критерия Манна-Уитни для абсолютных величин и критерия χ2 Спирмена, а также точного критерия Фишера - для относительных величин. Для оценки риска развития заболеваний и состояний у недоношенных детей, рожденных МГВ, рассчитывали показатель относительного риска (RR) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Уровень статистической значимости показателей (р) принимали <0,05.
Результаты
Анализ полученных данных позволил установить частоту рождения недоношенных детей МГВ в Удмуртской Республике, которая составила 15,4 на 100 родившихся недоношенными, в том числе при сроке гестации 24-31 нед - 26,1; 32-36 нед - 13,2. Все недоношенные, рожденные МГВ, имели заболевания или патологические состояния перинатального периода. В группе недоношенных, родившихся с нормальными в соответствии с ГВ показателями длины и массы тела, 5,1% были практически здоровыми (табл. 3). В среднем в группе наблюдения на одного ребенка приходилось 6,0 (2,8-8,3) заболеваний и состояний, в группе сравнения - 2,0 (1,0-5,0) (p<0,01).
&hide_Cookie=yes)
Характер и частота заболеваний и состояний перинатального периода у недоношенных детей в зависимости от соответствия массы/длины тела при рождении ГВ представлены в табл. 3. Первые 5 ранговых мест по частоте в обеих группах занимали сердечно-сосудистые нарушения, возникшие в перинатальном периоде (в группе наблюдения - 61,0, в группе сравнения - 36,1 на 100 обследованных), нарушения церебрального статуса (50,0 и 23,9 на 100 обследованных соответственно), синдром дыхательных расстройств у новорожденных (34,1 и 17,1 на 100 обследованных соответственно), анемия недоношенных (31,7 и 15,5 на 100 обследованных соответственно) и асфиксия при рождении (22,0 и 12,9 на 100 обследованных соответственно) (см. табл. 3). Однако в группе наблюдения указанные заболевания диагностировались достоверно чаще (см. табл. 3). Расчет показателя относительного риска аргументировал более высокую вероятность (в 1,7-2,1 раза) их развития у недоношенных детей, МГВ (см. табл. 3).
Следует выделить ряд заболеваний, риск развития которых был наиболее высоким (в 4,7-6,2 раза) у недоношенных детей группы наблюдения: это тяжелая асфиксия при рождении (RR=5,5, p<0,05), пневмоторакс и пневмомедиастинум (RR=5,5, p<0,05), внутричерепное нетравматическое кровоизлияние (RR=5,0, p<0,001), судороги новорожденного (RR=4,7, p<0,05) (см. табл. 3). Обращает внимание, что эти патологические состояния обусловливают тяжесть течения неонатального периода и возможные неблагоприятные исходы.
К заболеваниям, характерным для недоношенных детей и определяющим качество жизни, а в ряде случаев и инвалидизацию, относятся ретинопатия недоношенных и бронхолегочная дисплазия (БЛД). По результатам проведенной оценки риск их формирования был в 3,9-5,2 раза выше у детей с низкими антропометрическими показателями при рождении (см. табл. 3).
Показатель летальности среди недоношенных детей группы наблюдения составил 3,65%, в группе сравнения - 2,22% без статистически значимых межгрупповых различий.
При анализе характера и частоты патологии в зависимости от ГВ установлено, что у недоношенных детей, рожденных ранее 32 нед, в обеих группах наиболее частыми заболеваниями и патологическими состояниями являлись сердечно-сосудистые нарушения, возникшие в перинатальном периоде (в группе наблюдения - 83,3, в группе сравнения - 89,7 на 100 обследованных), синдром дыхательных расстройств у новорожденных (87,5 и 83,8 на 100 обследованных соответственно), анемия недоношенных (66,7 и 64,7 на 100 обследованных соответственно), асфиксия при рождении (58,3 и 52,9 на 100 обследованных соответственно), нарушения церебрального статуса (45,8 и 36,8 на 100 обследованных соответственно) (табл. 4).
&hide_Cookie=yes)
В случае рождения недоношенных, малых к гестационному возрасту, установлены определенные статистически значимые закономерности. В этой подгруппе значительно чаще регистрировались заболевания и состояния, относящиеся к категории жизнеугрожающих и требующие интенсивной терапии и реанимационной помощи: тяжелая асфиксия при рождении (20,8 на 100 обследованных), внутричерепное нетравматическое кровоизлияние (37,5 на 100 обследованных), судороги новорожденного (20,8 на 100 обследованных), синдром утечки воздуха (20,8 на 100 обследованных) (см. табл. 4). Риск их развития в группе наблюдения был выше в 3,2-4,7 раза (см. табл. 4). Неблагоприятные исходы в виде формирования БЛД наблюдались в 62,5% случаев (в 3 раза чаще, чем в группе сравнения). Недоношенные, рожденные ранее 32 нед гестации МГВ, требовали более длительного стационарного лечения - 85 (71; 96) дней ([в группе сравнения - 58 (50; 66) дней, p<0,01] (см. табл. 2), что было обусловлено тяжестью имевшихся у них заболеваний.
Спектр заболеваний и патологических состояний у недоношенных, родившихся МГВ или СГВ после 32 нед гестации, иллюстрирует табл. 4. Межгрупповые различия касались 4 основных нозологий: сердечно-сосудистых нарушений, возникших в перинатальном периоде, нарушений церебрального статуса, анемии недоношенных и синдрома дыхательных расстройств, с более высокой частотой у недоношенных, рожденных МГВ (см. табл. 4).
Обсуждение
Проведенное исследование показало, что все недоношенные дети с низкими антропометрическими показателями при рождении имели заболевания или патологические состояния в неонатальном периоде. Это является одним из значимых результатов, который вносит вклад в дискуссию о состоянии здоровья новорожденных с низкими антропометрическими показателями при рождении. Несмотря на то что изучение заболеваемости недоношенных детей, рожденных МГВ, является развивающимся направлением, по этому вопросу не достигнуто единой точки зрения, хотя большинство исследователей отмечают большие проблемы со здоровьем у обсуждаемой категории новорожденных. Противоречивые результаты могут быть обусловлены различной длительностью внутриутробной гипоксии и разными условиями проведения исследований [2].
Обсуждая причины и предикторы повышенной заболеваемости и смертности недоношенных детей, рожденных МГВ, можно выделить несколько наиболее значимых факторов, представленных в научной литературе: плацентарную недостаточность, приводящую к внутриутробной гипоксии и нарушению питания плода, структурную и функциональную незрелость органов и систем, возможные генетические дефекты [4, 5].
Настоящее исследование имеет следующие ограничения: проанализированы показатели здоровья в когорте недоношенных детей, заболеваемость которых, как известно, выше в сравнении с доношенными новорожденными. Тем не менее антропометрические показатели при рождении, по нашим данным, определяют частоту и тяжесть патологии у преждевременно родившихся детей. В ходе исследования получены статистически значимые доказательства высокого риска развития тяжелой асфиксии при рождении, внутричерепных нетравматических кровоизлияний, пневмоторакса и пневмомедиастинума, БЛД и ретинопатии у недоношенных детей, рожденных МГВ (см. табл. 2). Указанные закономерности наиболее рельефно проявлялись у глубоконедоношенных новорожденных. Необходимо отметить, что мы не располагали полной информацией о биометрическом профиле и задержке роста плода в антенатальном периоде, поэтому критерием отбора являлись антропометрические показатели при рождении, что является вполне допустимым методологическим приемом с учетом ряда публикаций [3, 11].
В литературе не достигнуто однозначной точки зрения о риске развития у недоношенных детей, рожденных МГВ, тяжелой неврологической патологии и БЛД, которые не только отражают тяжесть состояния в периоде новорожденности, но и определяют вероятность развития неблагоприятных отдаленных исходов. Некоторые исследования показали, что для обсуждаемой категории недоношенных характерна повышенная частота внутрижелудочковых кровоизлияний и перивентрикулярной лейкомаляции [12, 13], однако ряд представленных сведений противоречит этим выводам [3, 11].
По нашим данным, недоношенные, рожденные МГВ, имеют бóльшую частоту внутрижелудочковых кровоизлияний нетравматического генеза, однако по частоте тяжелых геморрагических поражений головного мозга значимых различий не установлено. В качестве причин представленных изменений можно рассматривать длительную гипоксию при нарушении маточно-плацентарного кровотока, хрупкость сосудов герминативного матрикса, незрелость механизмов ауторегуляции мозгового кровотока и генетические факторы [1, 14]. Необходимо отметить, что судорожный синдром у недоношенных детей, рожденных МГВ, может иметь многофакторную природу, в том числе являться дебютом эпилепсии [1], в связи с чем ранний поиск генетических причин судорог является одним из приоритетных направлений обследования.
При анализе доступной литературы отмечено, что БЛД признается одной из ключевых проблем у недоношенных детей, рожденных МГВ, что обусловлено ее высокой частотой и риском младенческой смертности [1, 7, 8, 11]. По нашим данным, в группе наблюдения риск развития БЛД возрастает в 5,2 раза, что актуализирует необходимость разработки персонифицированных профилактических и лечебных мероприятий. Результаты проведенного исследования показали, что БЛД у недоношенных детей, рожденных МГВ на 24-31‑й неделе, в 86,7% случаев ассоциирована с респираторным дистресс-синдромом (РДС), в 26,7% - с синдромом утечки воздуха, в 13,3% случаев - с врожденной пневмонией. Длительность проведения искусственной вентиляции легких при БЛД составила 16,0 (2,0; 29,0) дней (p<0,05).
Среди возможных механизмов повышенной заболеваемости обсуждается снижение легочной альвеоляризации и воздействие на плод провоспалительных факторов [15-17]. Глубокая морфофункциональная незрелость легких у недоношенных детей, рожденных МГВ, в сочетании со сложностями респираторной терапии и длительным проведением искусственной вентиляции легких, предположительно обусловливают более высокую частоту синдрома утечки воздуха, который является модифицируемым фактором риска развития БЛД [18].
Имеются противоречивые данные о развитии респираторных нарушений у недоношенных, рожденных МГВ, свидетельствующие как о повышенном риске развития РДС, так и об отсутствии значимого влияния на формирование респираторной патологии [1, 7, 8, 11, 19]. Дискуссионным вопросом остается проведение антенатальной профилактики РДС при задержке роста плода: хотя необходимость данных мероприятий у недоношенных детей не вызывает сомнений, ряд авторов отмечают негативное влияние повышения пренатального уровня глюкокортикоидов на тяжесть респираторных нарушений, вероятность развития сепсиса и смертность в неонатальном периоде [20]. Результаты, полученные в нашем исследовании, демонстрируют разнонаправленную динамику частоты респираторных нарушений у недоношенных, рожденных малыми к сроку гестации, в зависимости от ГВ, что в целом отражает представленные тенденции.
Внутриутробное инфицирование бактериальными и вирусными (краснуха, цитомегаловирусная, герпетическая инфекции) агентами традиционно рассматривается как одна из возможных причин задержки внутриутробного роста [21], в связи с чем повышенный риск реализации инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде у данной категории пациентов является вполне ожидаемым.
Анализ факторов риска и механизмов развития ретинопатии недоношенных в последние годы является актуальным направлением исследований. В развитии патологической вазопролиферации ключевую роль играет постнатальный дисбаланс факторов, регулирующих ангиогенез (фактор роста эндотелия сосудов, инсулиноподобный фактор роста-1), а также оксидативный стресс [22]. Несмотря на представленные в литературе сведения о повышенной вероятности развития любой стадии ретинопатии у недоношенных детей, рожденных МГВ [22, 23], патогенетические предпосылки этих тенденций однозначно не установлены. Принимая во внимание установленную связь дефицита инсулиноподобного фактора роста-1 с малыми размерами плода и новорожденного для ГВ [2], можно предположить, что подобные механизмы могут быть связаны и с развитием ретинопатии. Перспективным направлением исследований может являться изучение значения генетических факторов в развитии ретинопатии у недоношенных детей, рожденных МГВ, как с позиции поиска спонтанных мутаций в генах ростовых факторов и их рецепторов, так и выявления синдромальной патологии [4].
Обсуждая установленную в ходе исследования более высокую частоту церебральной ишемии и персистирующих фетальных коммуникаций у недоношенных детей с МГВ, необходимо обратить внимание, что статистически значимые различия по этим показателям отмечены только в группе обследованных с ГВ 32-36 нед (см. табл. 4). В большинстве случаев указанные состояния трактовались как проявления морфофункциональной незрелости и не требовали специфической терапии и оперативной коррекции. Принимая во внимание высокую частоту данных состояний, для исключения гипердиагностики в клинической практике необходимо акцентировать внимание на соблюдении сроков и критериев установления обсуждаемых нозологий у недоношенных детей, особенно родившихся МГВ.
Выводы
1. Установлена частота рождения детей МГВ в когорте недоношенных новорожденных - 15,4 на 100 недоношенных. Показатель существенно зависел от ГВ: 24-31 нед - 26,1 на 100 недоношенных, 32-36 нед - 13,2.
2. Недоношенные дети, рожденные МГВ, имеют более высокую частоту заболеваний и состояний перинатального периода в сравнении с недоношенными, соответствующими ГВ. Установлено, что патологические состояния, обусловливающие тяжесть течения неонатального периода и возможные неблагоприятные исходы, имеют наиболее высокий риск развития у недоношенных детей, рожденных МГВ.
3. При сочетании недоношенности (ГВ при рождении <32 нед) и малых размеров новорожденного к ГВ значительно возрастает риск развития внутричерепных нетравматических кровоизлияний, синдрома утечки воздуха, неонатальных судорог и БЛД.