Вариант в гене АТР1А3 : обзор современных литературных данных. Формирование CAPOS-синдрома у глубоконедоношенного ребенка. Клиническое наблюдение

• Никитина Ирина Владимировна
• Амелин Иван Михайлович
• Ушакова Любовь Витальевна
• Докшукина Алина Алексеевна
• Ленюшкина Анна Алексеевна
• Зубков Виктор Васильевич

Резюме

Активное внедрение в клиническую практику современных методов молекулярной генетики, в частности метода секвенирования нового поколения (new generation sequencing, NGS), позволило расширить спектр диагностических возможностей у детей начиная с неонатального периода. Раннее выявление генетических заболеваний на сегодняшний день является перспективным вектором развития неонатологии и педиатрии, так как дает возможность своевременно избирать и корректировать тактику лечения пациента, определять прогноз для ребенка, проводить своевременное генетическое консультирование семьи.

Наследственные заболевания нервной системы зачастую манифестируют в неонатальном периоде под маской судорожного синдрома, обусловленного перинатальными факторами. Истинная причина заболевания диагностируется значительно позднее, что отодвигает сроки начала патогенетической терапии и способствует ранней инвалидизации детей с подобной патологией. Средний возраст постановки диагноза нарушений развития нервной системы, обусловленных генетическими аномалиями, по оценкам разных авторов, составляет 3-6 лет.

Патогенные мутации в гене ATP1A3 - основная причина широкого спектра редких неврологических расстройств у младенцев и детей с перекрывающимися фенотипами: альтернирующей или чередующейся гемиплегии детского возраста 2 (AHC2), дистонии-паркинсонизма с острым (быстрым) началом (DYT12, или RDP), синдрома CAPOS (мозжечковая атаксия, арефлексия, полая стопа, атрофия зрительного нерва и нейросенсорная тугоухость), эволюционных и эпилептических энцефалопатий 99 (DEE99), а также детской шизофрении (COS).

Статистические данные о распространенности заболеваний, связанных с вариантами в гене АТР1А3, отсутствуют ввиду достаточно редкой их встречаемости, полиморфизма клинических проявлений, этапности формирования характерного симптомокомплекса.

Цель - описание клинического наблюдения глубоконедоношенного ребенка с вариантом в гене АТР1А3, особенностей и этапности дифференциально-диагностического поиска в неонатальном периоде, формирования гено-фенотипических корреляций, типичных для CAPOS-синдрома, и степени их проявления у представленного пациента.

Представлено клиническое наблюдение глубоконедоношенного ребенка с установленным в ходе обследования вариантом в гене ATP1A3; проведен обзор актуальных данных литературы о различных фенотипах вариантов в гене ATP1A3, формировании гено-фенотипических корреляций, патогенезе и особенностях клинических проявлений, диагностике и возможностях реабилитационного потенциала.

Ключевые слова: недоношенный новорожденный; CAPOS-синдром; ген ATP1A3; полноэкзомное секвенирование; WES; врожденная катаракта; тугоухость; неонатальные судороги

Заболевания органов центральной нервной системы (ЦНС) встречаются с частотой более 5000 случаев на 100 тыс. населения. Данные состояния могут быть ассоциированы с нарушением интеллектуального, психомоторного развития младенцев и приводить к последующей инвалидизации [1]. В настоящее время этиология значительного количества заболеваний, ассоциированных с поражением ЦНС, с манифестацией в раннем детском возрасте, остается недостаточно изученной.

Наследственные заболевания нервной системы, манифестация которых зачастую происходит в неонатальном периоде с эпизодов судорожного синдрома, диагностируются значительно позднее и вносят существенный вклад в показатели детской инвалидизации.

Средний возраст постановки диагноза и начала этиопатогенетической терапии, по оценкам различных авторов, составляет 3-6 лет [2-4].

Для улучшения ранней диагностики наследственных заболеваний в последние годы активно развиваются программы массового и селективного генетического скрининга новорожденных. Одной из наиболее перспективных технологий является полноэкзомное секвенирование (whole exome sequencing, WES), которое позволяет выявлять широкий спектр генетических, в том числе моногенных, заболеваний еще до манифестации клинических симптомов.

Именно благодаря внедрению в клиническую практику методов секвенирования в 2004 г. впервые была обнаружена корреляция наличия у пациентов вариантов в генах АТР с возникновением тяжелых неврологических заболеваний, вызывающих паркинсонизм, атаксию, дистонию и поражение органов чувств [5].

Группа генов ATP кодирует синтез ионных насосов Na⁺/K⁺-аденозинтрифосфатаз (АТФаз), расположенных в плазматической мембране клетки, соединяя клетку с межклеточным веществом. Na⁺/K⁺-АТФаза является важным ферментом, который поддерживает мембранный потенциал клеток путем обеспечения транспорта ионов натрия и калия через клеточную мембрану, генерации и передачи электрических импульсов. Насос извлекает из клетки 3 иона Na⁺ и переносит внутрь 2 иона К⁺ с затратой одной молекулы аденозинтрифосфата [6]. Нарушение функции Na⁺/K⁺-АТФазы может приводить как к преждевременной, так и, наоборот, к отсроченной деполяризации клеточной мембраны нейронов в различных структурах центральной и периферической нервной системы, что в обоих случаях является причиной формирования неврологической патологии [4].

Молекула АТФазы образована гетеротримерным белковым комплексом, состоящим из субъединиц α, β и γ, где α является основной субъединицей, выполняющей каталитические функции; в свою очередь, β и γ - регуляторные. В организме человека осуществляется экспрессия четырех α-изоформ (α 1-4), кодируемых генами ATP1A (1-4) соответственно [7]. В структурах ЦНС представлены исключительно изоформы α1-α3. Экспрессия гена ATP1A1 осуществляется во всех структурах ЦНС и поддерживает клеточную активность: изоформа α2 представлена в астроцитах и развивающихся нейронах, α3 экспрессируется в нейронах [8]. Ген АТР1А3 кодирует синтез резервных АТФаз, которые начинают функционировать при достижении высокой внутриклеточной концентрации ионов Na⁺ [9]. В литературе имеются данные о том, что подобные насосы также осуществляют обратный захват из синаптической щели таких нейромедиаторов, как глутамат, γ-аминомасляная кислота и допамин [10]. Таким образом, именно дефицит резервных АТФаз становится причиной снижения пороговой активности нейронов.

Ген ATP1A3 расположен на длинном плече 19‑й хромосомы в локусе 19q13.2.

При возникновении генетического варианта происходит замена синтезируемой аминокислоты для изоформы α3 с одной на другую, что практически во всех случаях приводит к патологии [11]. Экспрессия гена осуществляется преимущественно в базальных ганглиях, черной субстанции, красном ядре, таламусе, мозжечке, кортиевом органе, глазодвигательном ядре, ретикуло-тегментальном ядре моста, гиппокампе, сетчатке, спиральных ганглиях [12]. Избирательная локализация и функция изоформы α3 объясняют широкую вариабельность клинических проявлений у различных пациентов. Характерный симптомокомплекс в клинической картине соответствует точечной локализации нарушения функции АТФаз.

В большинстве случаев мутации в гене ATP1A3 возникают de novo, однако в литературе описаны семейные случаи наследования доминантного варианта [11]. Манифестация заболевания вне неонатального периода, как правило, происходит под воздействием провоцирующих, триггерных факторов, таких как резкое переохлаждение или перегрев, инфекционные заболевания, эмоциональный стресс, интенсивные физические нагрузки, нарушение режима сна [13]. За последние 20 лет в процессе проведения исследований пациентов с аллельными вариантами в гене ATP1A3 были накоплены данные и описаны гено-фенотипические корреляции в зависимости от локализации генетического варианта [14]. Пациенты с ATP1A3-ассоциированными заболеваниями имеют ряд отличительных неврологических синдромов, причем в отдельных случаях наблюдаются атипичные проявления заболевания, в других - возможен перекрест фенотипов.

Среди многочисленных известных фенотипов вариантов в гене ATP1A3 наиболее распространены быстропрогрессирующая дистония-паркинсонизм (RPD), альтернирующая гемиплегия детского возраста (AHC), синдром CAPOS [церебеллярная атаксия, арефлексия, pes cavus (полая стопа), атрофия зрительного нерва, сенсоневральная тугоухость] и рецидивирующая энцефалопатия с мозжечковой атаксией (RECA) [13, 15]. Количество возможных фенотипов и их комбинации разнообразны и недостаточно изучены, а оценка клинических проявлений в неонатальном периоде весьма затруднительна в силу отсутствия единовременной манифестации всего патологического симптомокомплекса.

Цель настоящей публикации - описание клинического наблюдения глубоконедоношенного ребенка с вариантом в гене АТР1А3, особенностей и этапности дифференциально-диагностического поиска в неонатальном периоде, формирования гено-фенотипических корреляций, типичных для CAPOS-синдрома, и степени их проявления у представленного пациента.

Материал и методы

Обследование и лечение глубоконедоношенного ребенка проводили в ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России. Оценивали анамнестические данные, антропометрические характеристики при рождении по таблицам INTERGROWTH-21, клиническую картину, а также данные лабораторных и инструментальных методов исследований [16]. Ультразвуковое исследование головного мозга, сердца и органов брюшной полости проводили на аппарате Vivid S70 GE Healthcare (США) в неонатальном периоде с целью исключения органической патологии и функциональных расстройств в соответствии с клиническими рекомендациями [17-20]. Амплитудно-интегрированную и многоканальную электроэнцефалографию выполняли с помощью программного обеспечения для электроэнцефалографов серии "Нейрон-Спектр" от компании "Нейрософт" трижды, на 10, 14 и 27‑е сутки жизни. Оценку внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) проводили в соответствии с классификацией Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины.

Исследование глазного дна недоношенного ребенка проводилось с использованием ретинальной педиатрической камеры RetCam III на 50‑е и 65‑е сутки жизни. В рамках молекулярно-генетической диагностики выполнялось полноэкзомное секвенирование образцов крови ребенка на платформе секвенатора нового поколения NovaSeq 6000 в соответствии с протоколом производителя.

Ребенку проводилась комплексная терапия в соответствии с приказом Минздрава России от 15.11.2012 № 921н, а также в соответствии с клиническими рекомендациями, утвержденными Российским обществом неонатологов в сотрудничестве с другими общественными профессиональными организациями, и внутренними протоколами Института неонатологии и педиатрии ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России [21-24].

Тактика антибактериальной терапии определялась в соответствии с клиническими рекомендациями, локальным протоколом "Алгоритм диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний и назначения антибактериальной терапии в ОРИТ" ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" и согласовывалась с клиническими фармакологами учреждения. Коррекция антибактериальной терапии осуществлялась на основании данных микробиологического мониторинга и с учетом чувствительности выявленных штаммов условно-патогенных микроорганизмов.

Клиническое наблюдение

Женщина, 1982 г.р., обратилась в ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России в связи с наступлением 3‑й беременности. Первая беременность закончилась медицинским абортом на сроке 5 нед, вторая - самопроизвольным выкидышем на 4‑й неделе; по результатам генетического исследования абортивного материала была выявлена хромосомная патология плода - трисомия по 18-й хромосоме (синдром Эдвардcа). Течение данной беременности сопровождалось антифосфолипидным синдромом в I триместре, нарушением фетоплацентарного кровотока во II триместре, артериальной гипертензией в III триместре. По результатам генетической диагностики, выполненной до наступления настоящей беременности, женщина является гетерозиготной носительницей патогенного варианта в гене PAH, отвечающем за развитие фенилкетонурии.

Глубоконедоношенный мальчик родился на 30‑й неделе беременности в результате первых преждевременных оперативных родов путем экстренной операции кесарева сечения в связи с нарушением маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока, появлением реверсного кровотока у плода. Масса тела при рождении составила 1100 г, длина 42 см. Оценка по шкале Апгар 5/7 баллов. В родильном зале проводилась респираторная стабилизация пациента. Ребенок в тяжелом состоянии, обусловленном недоношенностью и дыхательными нарушениями, был госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) № 2. При поступлении в ОРИТН глубоконедоношенному ребенку с прогрессирующей дыхательной недостаточностью, потребностью в проведении инвазивной искусственной вентиляции легких, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) было проведено клинико-лабораторное обследование, заподозрено течение ранней неонатальной инфекции (врожденной пневмонии), назначена эмпирическая антибактериальная терапия комбинацией препаратов из группы полусинтетических пенициллинов и аминогликозидов (ампициллин и гентамицин).

К 3‑м суткам жизни отмечалась отрицательная динамика состояния новорожденного в виде прогрессирования ДВС-синдрома: развилось желудочное кровотечение, по результатам нейросонографии визуализированы двусторонние ВЖК 1‑й степени. По данным гемостазиограммы выявлено снижение активности антитромбина III и протеина С, проводилась гемостатическая терапия. В неврологическом статусе отмечена неспецифическая неврологическая симптоматика. Наблюдался синдром угнетения функций ЦНС, сменяющейся эпизодами выраженного моторного возбуждения. К 5‑м суткам жизни присоединились неонатальные мультифокальные миоклонические судороги, потребовавшие использования комбинированной противосудорожной терапии.

При повторном лабораторном обследовании в возрасте 3 сут жизни зарегистрированы резкоположительный уровень С-реактивного белка (СРБ) 93,9 мг/л, лейко- и нейтропения, подтверждающие течение инфекционного процесса, а также электролитные нарушения в виде гипокалиемии до 2,3 ммоль/л. С целью исключения развития нейроинфекции выполнены люмбальная пункция, ликворограмма без воспалительных изменений.

При анализе особенностей клинического состояния ребенка обращало на себя внимание развитие разнонаправленных патологических процессов в составе полиорганной недостаточности: увеличение массы тела за счет формирования периферических отеков, гемодинамические расстройства. Проводилась посиндромная терапия. На фоне антибактериальной терапии произошло снижение лабораторных маркеров синдрома системного воспалительного ответа: СРБ до 28,43 мг/л, прокальцитотнин (ПКТ) до 2,13 нг/мл, в общем анализе крови регистрировался незначительный сдвиг лейкоцитарной формулы влево.

С одной стороны, тяжесть клинического состояния пациента определялась комплексом характерных для глубоконедоношенных детей причин: морфофункциональной незрелостью, ранней неонатальной инфекцией - врожденной пневмонией, дыхательной и острой сердечно-сосудистой недостаточностью, метаболическими расстройствами. С другой стороны, несмотря на проводимую терапию, персистировали электролитные нарушения в виде умеренной гипокалиемии и прогрессирующей в динамике гипонатриемии, отмечались усугубление отечного синдрома с выраженным синдромом "капиллярной утечки", декомпенсированный метаболический лактат-ацидоз.

На фоне проводимой терапии наблюдалась разнонаправленная клиническая динамика. К 9‑м суткам жизни отмечено улучшение клинического состояния ребенка: разрешение отечного синдрома и сердечно-сосудистой недостаточности, по данным лабораторного исследования нормализовались лабораторные маркеры системного воспалительного ответа. В то же время сохранялись неврологические нарушения в виде регистрируемых по амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии (аЭЭГ) судорог и выраженное нарушения электролитного состава крови: гипокалиемия 2,7 ммоль/л, гипонатриемия 100,8 ммоль/л, гипокальциемия 2,1 ммоль/л. Проведенные нейрофизиологические методы исследования (аЭЭГ) на традиционных режимах вентиляции на 10‑е и 14‑е сутки жизни позволили оценить динамику течения судорожного синдрома, зарегистрировать купирование паттернов судорожных приступов и патологических эпилептиформных графоэлементов к 14‑м суткам жизни.

Возможными причинами формирования неврологических и электролитных нарушений в данном возрасте могли быть патология органов эндокринной системы либо наследственные заболевания, что послужило поводом для расширения объема диагностического поиска, который был продолжен по нескольким направлениям (рис. 1).

Повторно был взят в работу расширенный неонатальный скрининг с целью выявления наследственных болезней обмена веществ и биохимический скрининг на лизосомные болезни накопления. Нарушений спектра аминокислот и ацилкарнитинов в крови выявлено не было, биохимические маркеры лизосомных болезней накопления были отрицательными. По результатам исследования функции щитовидной и поджелудочной желез отмечалось незначительное снижение уровня С-пептида и инсулина, что укладывалось в рамки функциональной незрелости желез внутренней секреции на фоне глубокой недоношенности. Ребенок осмотрен клиническим генетиком на 14‑е сутки жизни. Обратили на себя внимание особенности фенотипа: непропорциональное телосложение за счет размеров головы, преобладание мозговой части черепа, расхождение швов черепа, треугольное лицо, острый подбородок, широкий кончик носа, вдавленная переносица, сглаженный фильтр, диспластичные, низко расположенные ушные раковины, светлые волосы, двусторонний крипторхизм. На основании выявленных особенностей фенотипа, носительства гена фенилкетонурии у матери и течения неонатального периода с учетом морфофункциональной незрелости и глубокой недоношенности в рамках научно-исследовательского проекта расширенного генетического обследования новорожденных "ЭКЗАМЕН" ("Экзомный клинически значимый анализ мутаций единичных нуклеотидов") проведено полноэкзомное секвенирование для поиска генетических аберраций.

На 43‑и сутки жизни по результатам полноэкзомного секвенирования выявлен ранее описанный гетерозиготный вариант нуклеотидной последовательности в гене ATP1А3, приводящий к замене аминокислоты в 756 позиции белка (p.Arg756His, NM_152296, rs606231435). По совокупности сведений он был расценен как патогенный. По результатам валидации и косегрегации варианта методом Сэнгера (вариант выявлен у пробанда и отсутствует у родителей) подтвержден статус de novo. Мутация в данной позиции белка ассоциируется с развитием таких неврологических расстройств, как синдром быстропрогрессирующей дистонии с паркинсонизмом (RDP), альтернирующая гемиплегия детского возраста, синдром рецидивирующей атаксии (RECA) и CAPOS-синдром, которые необходимо дифференцировать в зависимости от клинических проявлений, не возникших на момент выполнения исследования. Наблюдение за динамикой клинического состояния пациента было продолжено.

В возрасте 45 сут жизни ребенок в стабильном состоянии переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей (ОПННД) с целью дальнейшего лечения и выхаживания. В ОПННД у мальчика отмечался устойчивый темп набора массы тела, очаговой неврологической симптоматики не наблюдалось. При офтальмологическом осмотре установлен риск формирования ретинопатии недоношенных. На 77‑е сутки жизни в удовлетворительном состоянии был выписан домой. Оценка темпов постнатального роста ребенка осуществлялась в соответствии с таблицами INTERGROWTH-21, на момент выписки из стационара у мальчика отмечалась задержка физического развития по отношению к постконцептуальному возрасту за счет дефицита массы тела 2270 г и длины тела 44 см (оба показателя были менее 3‑го перцентиля).

После выписки из стационара ребенок регулярно наблюдался неврологом, офтальмологом, сурдологом и педиатром амбулаторно. Ведущие неврологические симптомы на первом году жизни были представлены задержкой темпов психомоторного развития с признаками нарушения слуховых и зрительных функций, мышечной дистонией, формированием pes cavus. К 4 мес заподозрена и в динамике подтверждена двусторонняя тугоухость IV степени. Нейроофтальмологическое и офтальмоскопическое исследование пациента выявило двустороннюю периферическую катаракту с умеренными органическими изменениями на уровне проведения (острота зрения по вызванному зрительному потенциалу 0,05-0,07). По результатам многоканальных ЭЭГ-исследований, проведенных в возрасте 2, 6, 9 мес, признаков течения или формирования эпилептического синдрома у ребенка не выявлено. Отмечалась нейрофизиологическая незрелость с задержкой формирования возрастного электрогенеза около 3-4 нед. Выполненная магнитно-резонансная томография головного мозга в возрасте 8 мес не верифицировала очаговые изменения паренхимы мозга как гипоксически-ишемической природы, так и вследствие других возможных причин.

У ребенка отмечалась выраженная длительная недостаточность набора массы тела после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции с гипертермическим синдромом как возможного триггерного фактора.

Учитывая формирование гено-фенотипических корреляций (спектр неврологических нарушений, постепенное развитие сенсоневральной тугоухости и катаракты, pes cavus), ассоциированных с возникшим de novo вариантом нуклеотидной последовательности в гене ATP1А3 (p.Arg756His, NM_152296, rs606231435), у ребенка в возрасте 1 год 6 мес имеет место формирование CAPOS-синдрома.

С родителями проведена консультация по вопросу необходимости кохлеарной имплантации с целью сохранения слуха для правильного формирования коммуникативных навыков. Операция по установке имплантата выполнена в возрасте 1 года 4 мес. Течение послеоперационного периода гладкое. С целью коррекции зрения даны рекомендации по ношению очков на постоянной основе, продолжено динамическое наблюдение офтальмологом. Соматическая патология при регулярных педиатрических осмотрах не выявлена. На первом году жизни у ребенка сохранялась задержка темпов физического развития (в возрасте 12 мес масса тела 7600 г, длина тела 66,2 см). В настоящее время темпы постнатального роста ребенка выравниваются.

С целью коррекции двигательных нарушений регулярно проводятся курсы физических методов реабилитации и мероприятий, включающих лечебный массаж, лечебную физкультуру, а также плавание.

Обсуждение

Варианты в гене ATP1A3 весьма редкие и малоизученные. В данном клиническом наблюдении ранняя манифестация неврологических симптомов у глубоконедоношенного ребенка, не связанных с морфофункциональной незрелостью и течением инфекционного процесса в неонатальном периоде, создала предпосылки для выхода за рамки стандартного дифференциально-диагностического поиска, определяемого клиническими протоколами и рекомендациями, и дала возможность заподозрить генетическую этиологию заболевания.

Синдром CAPOS - это редкое генетическое заболевание, характеризующееся наличием симптомокомплекса в виде церебеллярной атаксии, арефлексии, pes cavus, врожденной катаракты, атрофии зрительного нерва, сенсоневральной тугоухости [25].

Впервые синдром был описан в 1996 г. [26]. Манифестация заболевания чаще всего происходит в первые 5 лет жизни в виде острого начала церебеллярной атаксии на фоне гипертермии, сопутствующих проявлений энцефалопатии, гипотензии, арефлексии, мышечной слабости, прогрессирующих слуховых и зрительных расстройств [27]. У пациентов обычно наблюдается 2-3 эпизода, после чего наступает медленное проградиентное течение заболевания [28].

САРОS-синдром необходимо дифференцировать с другими АТР1А3-ассоциированными фенотипами, их описание и детальная характеристика представлены в таблице.

При всех фенотипических вариантах может наблюдаться острое начало неврологических симптомов в детстве в сочетании с лихорадочным заболеванием, но преобладающие неврологические их проявления различны.

Быстрое развитие сенсоневральной тугоухости, нарушение зрения и цветового восприятия вследствие формирования ретинопатии и катаракты, атрофии зрительного нерва и хрусталика с прогрессирующим течением является характерным инвалидизирующим осложнением CAPOS-синдрома [28].

Особенности диска зрительного нерва при офтальмологическом обследовании пациента с диагностированным CAPOS-синдромом представлены на рис. 2.

Несмотря на то что связь варианта в гене ATP1А3 с развитием CAPOS-синдрома была впервые описана еще в 2004 г., в современной литературе представлено сравнительно мало клинических наблюдений детей с подобной генетической патологией, отсутствуют единые дифференциально-диагностические подходы, терапевтические и реабилитационные стратегии по ведению пациентов в различные периоды жизни.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует важность и возможности генетического обследования глубоконедоношенных детей с особенностями фенотипа и определенным патологическим симптомокомплексом в неонатальном периоде.

Современный подход к диагностике наследственных заболеваний заключается в выявлении генетической поломки до начала манифестации клинических симптомов. У пациента был выявлен de novo вариант в гене ATP1A3 c.2267G>A (p.Arg756His), установлен диагноз: "ATP1A3-ассоциированное состояние в раннем постнеонатальном периоде благодаря внедрению в клиническую практику метода WES".

Многие генетические заболевания манифестируют в детском возрасте, обладая как специфическими, так и неспецифическими симптомами, а устойчивый симптомокомплекс и гено-фенотипические корреляции могут формироваться в течение длительного времени. В большинстве случаев это приводит к несвоевременной диагностике, лечению и снижению реабилитационного потенциала. По данным научной литературы, не описано выявление генетических вариантов, ассоциированных с последующим формированием CAPOS-синдрома у новорожденных. Как правило, поводом для медико-генетического консультирования и обследования становились жалобы на появление патологической неврологической симптоматики, судорожного синдрома либо двигательных расстройств у детей в более старшем возрасте [28].

На примере описанного клинического наблюдения отмечена тенденция к уменьшению сроков установления диагноза от момента дебюта симптомов. Полноэкзомное секвенирование у новорожденного и выявление генетического варианта позволили разработать стратегию по проведению реабилитационных и абилитационных мероприятий у пациента совместно со специалистами различных профилей. В настоящее время, несмотря на отсутствие у ребенка арефлексии и церебеллярной атаксии, необходимо продолжение регулярного наблюдения и наличие настороженности со стороны профильных специалистов для своевременного определения и лечения патологических проявлений. По мере взросления пациента велика вероятность окончательного установления фенотипических особенностей, характерных для синдрома CAPOS.

Таким образом, ATP1A3-ассоциированные синдромы представлены сложными генетическими состояниями, для понимания которых необходимо учитывать как генетические, так и клинико-лабораторные факторы. Исследование роли вариантов в гене ATP1A3 и их влияния на функцию натрий-калиевой АТФазы остается одной из областей научных исследований.

Литература

1. Котова Е.Г., Кобякова О.С., Александрова Г.А. Заболеваемость всего населения России в 2021 году: статистические материалы. Москва : ЦНИИОИЗ Минздрава России, 2022. 145 с.

2. Du X., Glass J.E., Balow S., Dyer L.M., Rathbun P.A., Guan Q. et al. Genetic testing in patients with neurodevelopmental disorders: experience of 511 patients at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center // J. Autism Dev. Disord. 2022. Vol. 52, N 11. P. 4828-4842.

3. Shin S., Lee J., Kim Y.G., Ha C., Park J.H., Kim J.W. et al. Genetic diagnosis of children with neurodevelopmental disorders using whole genome sequencing // Pediatr. Neurol. 2023. Vol. 149. P. 44-52.

4. Boulton K.A., Hodge M., Jewell A. Diagnostic delay in children with neurodevelopmental conditions attending a publicly funded developmental assessment service: findings from the Sydney Child Neurodevelopment Research Registry // BMJ Open. 2023. Vol. 13, N 2. Article ID e069500.

5. de Carvalho Aguiar P., Sweadner K.J., Penniston J.T., Zaremba J., Liu L., Caton M. et al. Mutations in the Na+/K+-ATPase α3 gene ATP1A3 are associated with rapid-onset dystonia parkinsonism // Neuron. 2004. Vol. 43, N 2. P. 169-175.

6. Kaplan J.H. Biochemistry of Na,K-ATPase // Annu. Rev. Biochem. 2002. Vol. 71. P. 511-535.

7. Palmgren M.G., Nissen P. P-type ATPases // Annu. Rev. Biophys. 2011. Vol. 40. P. 243-266.

8. Holm T.H., Lykke-Hartmann K. Insights into the pathology of the α3 Na+/K+-ATPase ion pump in neurological disorders; lessons from animal models // Front. Physiol. 2016. Vol. 7. P. 209.

9. Dobretsov M., Stimers J.R. Neuronal function and alpha3 isoform of the Na/K-ATPase // Front. Biosci. J. 2005. Vol. 10. P. 2373-2396.

10. Kristensen A.S., Andersen J., Jorgensen T.N., Sorensen L., Eriksen J., Loland C.J. et al. SLC6 neurotransmitter transporters: structure, function, and regulation // Pharmacol. Rev. 2011. Vol. 63, N 3. P. 585-640.

11. Heinzen E.L., Swoboda K.J., Hitomi Y., Gurrieri F., Nicole S., de Vries B. et al. De novo mutations in ATP1A3 cause alternating hemiplegia of childhood // Nat. Genet. 2012. Vol. 44, N 9. P. 1030-1034.

12. Bottger P., Tracz Z., Heuck A., Nissen P., Romero-Ramos M., Lykke-Hartmann K. Distribution of Na/K-ATPase alpha 3 isoform, a sodium-potassium P-type pump associated with rapid-onset of dystonia parkinsonism (RDP) in the adult mouse brain // J. Comp. Neurol. 2011. Vol. 519, N 2. P. 376-404.

13. Salles P.A., Mata I.F., Brünger T., Lal D. et al. ATP1A3-related disorders: an ever-expanding clinical spectrum // Front. Neurol. 2021. Vol. 12. Article ID e637890.

14. Vezyroglou A., Akilapa R., Barwick K., Koene S., Brownstein C.A., Holder-Espinasse M. et al. The phenotypic continuum of ATP1A3-related disorders // Neurology. 2022. Vol. 99, N 14. P. e1511-e1526.

15. Гороховский А.Н. Ген ATP1A3 [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА. Генетическая энциклопедия. 2023. URL: https://www.genokarta.ru/gene/ATP1A3 (дата обращения: 19.09.2024).

16. INTERGROWTH-21st [Электронный ресурс]. URL: http://intergrowth21.ndog.ox.ac.uk/en/ManualEntry/Compute (дата обращения: 11.07.2024).

17. Быкова Ю.К. Геморрагические поражения головного мозга у недоношенных детей: патогенез и ультразвуковая диагностика // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 1. С. 47-57.

18. Крючко Д.С. Артериальная гипотония и шок у новорожденных (Протокол) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. P. 108-122.

19. Буров А.А., Дегтярев Д.Н., Ионов О.В., Крючко Д.С., Митупов З.П., Мовсесян Р.Р. и др. Открытый артериальный проток у недоношенных детей // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 120-128.

20. Дорофеева Е.И., Подуровская Ю.Л., Буров А.А., Рюмина И.И., Нароган М.В. и др. Диагностика и консервативное лечение новорожденных с некротизирующим энтероколитом (проект клинических рекомендаций) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 2. P. 84-92.

21. Российское общество неонатологов. Врожденная пневмония (клинические рекомендации) // Неонатология: новости, мнения, обучение, 2017. № 4. P. 133-148.

22. Балашова Е.Н., Васильев Е.Н., Вайнштейн Н.П., Дегтярева М.В., Зубков В.В. и др. Врожденная цитомегаловирусная инфекция (клинические рекомендации) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 4. P. 68-87.

23. Российское общество неонатологов. Инвазивный кандидоз у новорожденных (клинические рекомендации) // Неонатология: новости, мнения, обучение 2017. № 4. P. 120-132.

24. Балашова Е.Н., Шарафутдинова Д.Р., Нароган М.В., Пучкова А.А., Дегтярева А.В. и др. Ранняя анемия недоношенных (клинические рекомендации) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. P. 47-61.

25. Sabouraud P., Riquet A., Spitz M.A., Deiva K., Nevsimalova S., Mignot C. et al. Relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia caused by variants involving p.Arg756 in ATP1A3 // Eur. J. Paediatr. Neurol. 2019. Vol. 23, N 3. P. 448-455.

26. Nicolaides P., Appleton R.E., Fryer A. Cerebellar ataxia, areflexia, pes cavus, optic atrophy, and sensorineural hearing loss (CAPOS): a new syndrome // J. Med. Genet. 1996. Vol. 33, N 5. P. 419-421.

27. Demos M.K., van Karnebeek C.D., Ross C.J., Adam S., Shen Y., Zhan S.H. et al. A novel recurrent mutation in ATP1A3 causes CAPOS syndrome // Orphanet J. Rare Dis. 2014. Vol. 9, N 1. P. 15.

28. Carecchio M., Zorzi G., Ragona F., Zibordi F., Nardocci N. ATP1A3-related disorders: an update // Eur. J. Paediatr. Neurol. 2018. Vol. 22, N 2. P. 257-263.

29. Stenshorne I., Rasmussen M., Salvanos P., Tallaksen C.M.E., Bindoff L.A., Koht J. Fever-related ataxia: a case report of CAPOS syndrome // Cerebellum Ataxias. 2019. Vol. 6, N 1. P. 2.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)