Случайные находки при секвенировании генома новорожденных: трансформация принципов биоэтики в эпоху геномных технологий

• Филиппова Ирина Борисовна
• Саввина Ольга Владимировна

Резюме

По мере внедрения полногеномного и полноэкзомного секвенирования в медицинскую практику врачи-неонатологи, педиатры и генетики сталкиваются с проблемой, как относиться к обнаружению случайных генетических находок у обследованных детей, когда и в каком объеме сообщать об этих находках родителям или другим законным представителям пациентов. Под случайными находками понимаются генетические варианты клинической значимости, выявленные вне целевого диагностического запроса, включая информацию о предрасположенности к эндокринным, иммунологическим, онкологическим, нейродегенеративным и другим тяжелым заболеваниям, проявляющимся как в детском, так и во взрослом возрасте.

Исследование посвящено анализу эволюции подходов к регулированию информации о случайных находках в медицинских целях.

Критически рассматривается концепция "право не знать" как отражение автономии пациента или его представителей. Продемонстрировано, что строгое следование концепции "право не знать" противоречит принципам пользы и справедливости, особенно в случаях обнаружения находок с высокой пенетрантностью и наличием проверенных методов медицинского вмешательства.

Также рассматривается концепция "открытого будущего", предложенная философом Д. Файнбергом, исходно разработанная для защиты прав маленького ребенка. Анализируется ее влияние на принятие медицинских решений в контексте информирования пациентов (их родителей) о случайных генетических находках.

В качестве рабочей модели динамического подхода к информированному согласию пациента предлагается дифференцированно-иерархическая система раскрытия медицинской информации, позволяющей пациентам и их законным представителям выбирать категории результатов тестирования с возможностью последующего поэтапного обновления согласия на основе приоритизации случайных находок в зависимости от уровня их клинической значимости.

Цель работы - анализ этических проблем, связанных со случайными находками при полногеномном и полноэкзомном секвенировании новорожденных, и пути их преодолению; критический анализ биоэтических концепций "право не знать" и "право на открытое будущее"; разработка решений на основе модели динамического информированного согласия.

Материал и методы. Методология исследования включала систематический обзор исследований по биоэтике и медицинской генетике, анализ на основе принципов биоэтики предлагаемых решений. Рассмотрены рекомендации авторитетных международных организаций, таких как Американский колледж медицинской генетики и геномики (ACMG), Европейское общество генетики человека (ESHG).

Ключевые слова: неонатальная биоэтика; геномное и экзомное секвенирование; случайные находки; право не знать; право на открытое будущее; динамическое информированное согласие

О случайных находках

С развитием технологий геномного и экзомного секвенирования возникла необходимость регулирования процесса обработки непреднамеренно полученных генетических данных [1]. Из всех категорий таких находок наибольшую проблему представляют варианты неопределенного значения (variants of uncertain significance - VUS), т.е. генетические варианты, по которым не хватает научных данных для однозначной интерпретации [2].

Другой значимой проблемой непреднамеренно полученных генетических данных является ложное подтверждение/исключение патологических вариантов, связанное с неправильной интерпретацией первичных данных. Эти ошибки имеют далеко идущие медицинские и этические последствия и могут подрывать доверие как пациентов, так и врачей к генетическим тестам. Из-за ограниченности современных генетических баз данных, особенно в отношении разнообразных этнических групп, а также из-за технических нюансов секвенирования существует риск ошибочного классифицирования генетических изменений на патогенные и непатогенные [3].

Даже при корректной интерпретации распространенных патогенных вариантов секвенирование сталкивается с еще одной серьезной трудностью - низкой предсказательной ценностью сроков и степени выраженности клинических проявлений, если на момент обследования симптомы заболевания отсутствуют. Пенетрантность - вероятность того, что носитель определенного генетического варианта столкнется с клинической манифестацией заболевания далеко не всегда равна 100%.

В 2021 г. специалисты Американского колледжа медицинской генетики (American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG) выпустили руководство, регламентирующее информирование о клинически значимых генетических вариантах, обнаруженных вне первоначальных целей исследования. Учитывая как вес научных доказательств, так и клиническое значение генетической информации, эта организация рекомендовала ограничить список генетических находок, о которых необходимо информировать пациентов, "однозначно патогенными мутациями в генах, где патогенные варианты приводят к заболеванию с очень высокой вероятностью и где доказательства настоятельно подтверждают преимущества раннего вмешательства" [1]. В результате было рекомендовано сообщать пациентам информацию о патогенных и вероятно патогенных вариантах в 73 генах. Вместе с тем ACMG предусмотрено обновление перечня на регулярной основе с учетом быстро накапливающихся новых научных данных [1].

В октябре 2023 г. опубликованы рекомендации Европейского общества генетики человека (European Society of Human Genetics, ESHG) [4]. Эксперты настаивали на ограничении анализа целевыми генетическими запросами, соответствующими клиническим показаниям, и исключении из отчетов вариантов с неоднозначной интерпретацией. Однако подчеркивается необходимость индивидуальной оценки соотношения пользы и рисков при случайном обнаружении данных, указывающих на предотвратимые тяжелые состояния у пациента или его родственников. Так, если случайная находка свидетельствует о потенциальном развитии серьезного заболевания у обследуемого человека или его близких родственников и известны схемы лечения либо профилактики, необходимо сообщать о таких генетических вариантах [5]. Особое внимание в рекомендациях уделено этическим аспектам: гарантии автономии пациентов, доступности генетического консультирования и возможности отзыва согласия. Отдельно оговаривается недопустимость тестирования детей на поздно манифестирующие заболевания.

Российские эксперты в 2023 г. представили адаптированные рекомендации, синтезировавшие международный опыт [6]. Основной акцент сделан на необходимости строгой доказательной базы при интерпретации вариантов у людей без клинических признаков заболевания, учитывая низкую вероятность обнаружения патогенных мутаций в этой группе. Тем не менее предусмотрен перечень генов, поиск клинически значимых вариантов в которых рекомендуется при наличии информированного согласия пациента.

Эволюция отношения к случайным находкам: от "права не знать" к утверждению этики информирования

Национальная консультативная комиссия по биоэтике США (National Bioethics Advisory Commission, NBAC) начала рассмотрение этических проблем, связанных с обнаружением случайных находок, в 1999 г., задолго до того как технология секвенирования столь монументально продвинулась вперед [7]. В те годы NBAC пришла к выводу, что результаты отдельных исследований не должны раскрываться участникам, за исключением особых обстоятельств. Раскрытие информации допустимо только в том случае, если: "a) результаты научно обоснованы и подтверждены, b) результаты имеют значительные последствия для проблем со здоровьем субъекта и c) курс действий по улучшению или лечению этих проблем легко­доступен" [8].

С появлением технологии секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS) настроения в научном сообществе начали меняться. Сосредоточившись на применении секвенирования в исследовательских целях (поскольку его клиническое внедрение задержалось на несколько лет), ученые стали активно обсуждать, должны ли исследователи раскрывать случайные находки участникам исследования. Позднее дискуссия расширилась до вопроса о том, существует ли дополнительная обязанность активно искать определенные генетические варианты, имеющие высокую медицинскую значимость.

Хотя дебаты по поводу случайных результатов были затяжными и часто довольно жаркими, концепция "право не знать" (Right Not to Know) в отношении пациента долго казалась бесспорной [8].

Концепция "право не знать" зародилась в конце 1990‑х гг. Первым шагом в формализации этой идеи стало принятие Всеобъемлющей декларации ЮНЕСКО о геноме человека и правах человека в 1997 г., которая предоставила пациентам право "решать, быть или не быть информированным о результатах генетического обследования", подчеркнув при этом важность уважения к принятым решениям [9]. Подобным образом Европейская конвенция о правах человека и биомедицине, принятая в том же году, провозгласила, что "желания отдельных лиц не быть таким образом информированными должны соблюдаться", так как "пациенты могут иметь свои собственные причины не желать знать об определенных аспектах своего здоровья" [10]. Эти документы стали первыми международными нормативными актами, закрепившими концепцию "право не знать" в правовом и этическом поле.

Аргументы, поддерживающие концепцию "право не знать"

Ряд философов и биоэтиков рассматривают концепцию "право не знать" как проявление принципа автономии, поскольку оно позволяет индивиду самостоятельно решать, хочет ли он знать о своем генетическом статусе. T. Такала утверждает, что принудительное предоставление генетической информации, даже если оно мотивировано благими намерениями, является формой "разумного патернализма", который нарушает автономию личности [11]. Она подчеркивает, что отклонение индивидуального выбора, даже если этот выбор кажется неразумным с точки зрения социума или медицинского сообщества, является неоправданным вмешательством в личную свободу.

Р. Андорно, развивая эту идею, полагает, что соблюдение права не знать усиливает автономию [12]. Он считает, что выбор знать или не знать о своем генетическом статусе, дает человеку возможность сохранять контроль над своей жизнью и управлять решениями, что играет ключевую роль в обеспечении автономии личности. Кроме того, он приводит аргумент о "ненанесении вреда", утверждая, что если информация может причинить психологический вред, этический принцип primum non nocere (лат. "прежде всего - не навреди") оправдывает соблюдение права не знать [12].

Еще одним аргументом в пользу права не знать остается научная неопределенность. Генетические данные часто интерпретируются через призму вероятности, игнорируя влияние среды, эпигенетики и образа жизни. Например, мутация в гене PALB2 увеличивает риск рака молочной железы на 20-40%, но не гарантирует развитие заболевания [13]. Сообщение о таких вариантах без четких клинических рекомендаций ведет к гипердиагностике, ненужным вмешательствам и ятрогении. Это ставит под сомнение их диагностическую ценность при отсутствии клинических проявлений.

Кроме того, генетическая информация может оказывать давление на решения в области репродукции, ограничивая автономию выбора.

Однако, как видно из последних фундаментальных био­этических исследований, строгое следование концепции "право не знать" в современных реалиях встречает все меньше поддержки: в настоящее время большинство биоэтиков либо предлагают значительно суженные рамки этого права, либо отвергают его в расширенном виде [8].

Критика концепции "право не знать": аргументы против

Значительная часть представителей биоэтического сообщества утверждают, что концепция "право не знать" связана, скорее, с защитой конфиденциальности, чем с автономией пациента [8]. В данном подходе она описывается как аспект защиты личной информации, связанный с уважением к каждому человеку как личности, отличной от других. По их мнению, автономия не может быть основанием для права не знать по ряду причин.

Во-первых, если право не знать основывается исключительно на автономии, оно оказывается несостоятельным, так как предполагает идеализированное представление о неограниченном выборе личности, который в реальности недостижим [14]. Таким образом, концепция в большей степени отражает потребность в защите конфиденциальности, чем прямую реализацию автономии [15].

Наоборот, знание может помочь человеку принимать более осознанные решения. Например, информация о риске генетического заболевания может побудить человека изменить образ жизни или пройти профилактическое лечение. Это показывает, что знание способно усилить автономию, а не уменьшить ее.

Автономия человека далеко не всегда рассматривается как абсолютная ценность в современном обществе. Государственное регулирование и этические нормы нередко накладывают ограничения на автономию, как, например, в случаях запрета самоубийства или продажи себя в рабство [16]. Аналогично право не знать может быть ограничено, если его реализация вступает в противоречие с общественными или медицинскими интересами.

Некоторые ученые предлагают выдвигать требование автономии в обратном направлении, поддерживая идею, что знание необходимо для осуществления автономии [8]. Чтобы принять решение, нужно знать, что есть вопрос; поэтому незнание подрывает способность человека делать выбор [8]. Опираясь на философское толкование автономии, критики утверждают, что человек не может принимать осознанные и жизнеспособные решения, не зная фактов, которые влияют на его будущее [15]. Изоляция от знаний препятствует критическому осмыслению жизненных ситуаций, что ограничивает способность выстраивать рациональный план действий. Автономия личности требует информированности, и, как следствие, право на отказ от доступа к информации противоречит самой идее автономии.

Согласно Родсу, незнание потенциально значимой медицинской информации, особенно той, что имеет отношение к профилактике или лечению заболеваний, является актом, который подрывает основы рационального принятия решений [8]. Неосведомленность может усугубить последствия или даже привести к этически проблемным решениям. Например, человек может отказаться от информации о генетических рисках серьезных заболеваний, что не только повлияет на его здоровье, но и поставит под угрозу благополучие его семьи. Если, например, пациент отказывается узнавать о мутации BRCA1/BRCA2, его родственники могут остаться в болезненной неосведомленности о риске рака молочной железы или яичников [16]. Ведь генетическая информация не является строго индивидуальной - она касается и родственников субъекта, в том числе если он новорожденный. Отказ от получения генетической информации может лишить родственников важной информации о медицинских рисках, игнорируя их право на здоровье и благополучие.

Дискуссия о концепции "право не знать" перекликается с концепцией "право на открытое будущее", поскольку обе связаны с фундаментальными принципами биоэтики - автономии и конфиденциальности. Обе концепции сталкиваются с парадоксом информирования: стремление избежать вреда через незнание противоречит идее, что знание расширяет возможности для осознанного выбора. Этот конфликт особенно остро проявляется в неонатологической практике, где право на открытое будущее пытается балансировать между текущими интересами ребенка, родительской ответственностью и сохранением свободы выбора ребенка в будущем.

Концепция открытого будущего

Исторически сложилось так, что два основных этических аргумента легли в основу консенсуса части медицинского сообщества, выступающего против разглашения информации о случайных находках родителям новорожденных. Один из них эмпирически обоснован и сосредоточен на последствиях решения. Он обращает внимание на возможный психосоциальный ущерб, который может возникнуть, если дети или их родители получат информацию о рисках развития заболеваний, проявляющихся отсроченно, в том числе во взрослом возрасте. Однако накапливающиеся доказательства указывают на то, что такой психосоциальный вред встречается реже и менее опасен, чем предполагалось изначально [17].

Второй аргумент сфокусирован на моральном статусе ребенка как будущего взрослого, ссылаясь на право ребенка на открытое будущее, которое может быть нарушено, если в детстве за них принимаются решения, накладывающие необратимые последствия [18]. Автором концепции является философ Д. Файнберг, в 1980 г. выделивший категорию прав, которыми в первую очередь обладают дети. Это так называемые права в доверительном управлении, которые "выглядят как права автономии взрослых", но не могут быть реализованы в детстве [19]. Д. Файнберг охарактеризовал данный класс прав следующим образом: "Когда сложные права автономии приписываются детям, которые явно еще не способны их осуществлять, их названия отсылают к правам, которые должны быть сохранены для ребенка, пока он не станет взрослым, но которые могут быть нарушены “заранее”, так сказать, еще до того, как ребенок будет в состоянии их осуществлять... Его право, пока он еще ребенок, состоит в том, чтобы эти будущие возможности оставались открытыми до тех пор, пока он не станет полностью сформированным, самоопределяющимся взрослым, способным выбирать между ними" [19]. В течение следующих 20 лет право на открытое будущее занимало важное место в официальных заявлениях о позиции многих крупных профессиональных обществ по всему миру. Этот ограничительный консенсус был одобрен и подкреплен в работах биоэтиков [19]. Например, в статье А. Фенвик и соавт., опубликованной в 2017 г. для генетиков, подводятся итоги текущего состояния следующим образом: "Рекомендации из этих руководств общепризнаны и не претерпели существенных изменений с течением времени. Их основное послание заключается в том, что если тестирование не имеет текущей медицинской пользы, его следует отложить до тех пор, пока ребенок не станет достаточно взрослым, чтобы принять собственное решение, защищая то, что Д. Файнберг назвал правом ребенка на открытое будущее" [20].

Хотя концепция права на открытое будущее сыграла важную роль в дискуссиях о неонатальной биоэтике, в современных реалиях ее применение на практике нередко порождает неоднозначность и противоречия, затрудняя формирование четких этических ориентиров.

Само понятие "открытого" или "закрытого" будущего для ребенка не имеет интуитивно понятного определения. Во-первых, что значит "закрыть" будущее? Это полный запрет на какие-то возможности или просто их усложнение? Далеко не все решения, принятые за детей в детстве, навсегда исключают некоторые будущие возможности. Если "закрытие" будущего ребенка требует сделать некоторое будущее состояние дел буквально невозможным, то право на открытое будущее будет иметь мало применений в педиатрии или педагогике в более широком смысле. Но если закрытие будущего ребенка относится к любому решению, которое делает будущие варианты жизни значительно более сложными, это право будет применяться слишком широко, запрещая многие обычные и даже неизбежные родительские практики [20].

Во-вторых, что именно должно защищаться правом на "открытое" будущее? Это могут быть базовые способности ребенка принимать самостоятельные решения в будущем или доступ к определенным жизненным выборам. Однако если пытаться сохранить все возможные варианты для ребенка, воспитание становится практически невозможным, ведь любое решение родителей влияет на будущее.

Наконец, вопрос, как понимать "открытость": количественно (максимум возможностей) или качественно (не сужать ключевые перспективы). Первое невозможно достичь, второе легче, но вызывает вопрос: что считать важными возможностями и как родители могут это соблюдать без ущерба другим интересам ребенка?

Любое предиктивное генетическое тестирование вызывает множество вопросов, так как любое решение, принятое за ребенка, влияет на его будущее. Проведение теста или отказ от него может способствовать одним возможностям, но исключить другие.

Концепция права на открытое будущее долгое время занимала центральное место в дискуссиях о прогностическом генетическом тестировании детей, фокусируясь на защите их будущей автономии. Однако растущая критика ее интерпретации требует переосмысления этой идеи в рамках традиционного подхода неонатальной и педиатрической биоэтики, ориентированного на баланс интересов и оценку пользы и вреда. Анализ существующих теоретических рамок и клинических практик позволяет утверждать, что открытое будущее целесообразнее рассматривать не как отдельный этический принцип, а как один из компонентов ее традиционного фокуса на интересах и балансе пользы и вреда для детей и семей [21].

Такой подход обеспечивает большую гибкость, адаптивность и клиническую релевантность, сохраняя при этом ключевые ценности, заложенные в идее сохранения будущих возможностей ребенка.

Проект динамического информированного согласия для родителей новорожденных при полногеномном и полноэкзомном секвенировании

Родители новорожденных, геном/экзом которых подвергается процедуре секвенирования, сталкиваются с необходимостью учитывать долгосрочные последствия для конфиденциальности ребенка, возможные психологические риски, а также неопределенность и вариабельность интерпретации полученных генетических данных. Традиционные модели информированного согласия, основанные на однократном подписании документа, недостаточны для адекватного управления случайными находками, интерпретация которых с течением времени может меняться. В этой связи динамическое информированное согласие предлагается как этический и практический фреймворк, обеспечивающий непрерывное взаимодействие исследователей, медицинских работников с семьями.

Динамическое информированное согласие, впервые предложенное в контексте системы сбора, обработки, хранения и анализа образцов биологических материалов, трансформирует согласие из статичного события в продолжающийся диалог [22]. Его основные принципы включают следующее.

Непрерывность: регулярное обновление информации о новых исследованиях, изменениях в интерпретации данных или этических протоколах.

Интерактивность: использование цифровых платформ (мобильные приложения, веб-порталы) для двусторонней коммуникации.

Гибкость: возможность участников корректировать уровень доступа к своим данным (например, разрешать/запрещать использование в конкретных исследованиях).

Прозрачность: обеспечение доступа к персональным геномным данным и их интерпретациям в понятном формате [23].

Также необходимо внедрить стратификацию предоставляемой информации, разделяя данные на обязательные, связанные с жизнеугрожающими состояниями, и опциональные, касающиеся поздних заболеваний. Необходимо учитывать культурный код и религиозные убеждения участников, обеспечивая культурную адаптацию процесса согласия. Важным является создание междисциплинарных этических комитетов, включающих юристов, специалистов в области генетики и представителей пациентов, для оперативного и профессионального разрешения возникающих этических и организационных вопросов.

В случае обследования новорожденных предполагается вовлечение родителей на всех этапах динамического информированного согласия - от первоначального решения о секвенировании до последующего управления данными. Это требует разработки адаптивных инструментов информирования, учитывающих меняющиеся потребности семьи и появление новых научных данных.

Процесс информирования родителей в рамках использования полногеномного и полноэкзомного секвенирования у новорожденных в идеале должен осуществляться в несколько этапов. На этапе дородовой подготовки беременные в паре с мужем должны получать образовательные материалы, которые предоставляют информацию о целях, возможностях и ограничениях секвенирования, после рождения ребенка - проведение детализированных послеродовых консультаций с участием генетиков. Эти консультации должны быть направлены на обсуждение с родителями возможных результатов секвенирования, включая диагностические, случайные и прогностические данные, а также на пояснение существующей неопределенности в интерпретации генетической информации. Кроме того, родители должны иметь возможность получить доступ к цифровой платформе, которая будет предоставлять персонализированные отчеты о результатах исследования. Эта платформа будет регулярно обновляться по мере появления новых данных, что позволит сохранять актуальность информации и учитывать динамический характер генетических исследований.

При таком подходе родители смогут ежегодно пересматривать свои предпочтения, чтобы определять, разрешать повторный анализ генетических данных, получать уведомления о новых находках или принимать участие в дополнительных исследованиях. Автоматические оповещения будут информировать их о значимых изменениях в классификации генетических вариантов, например в случае если вариант с неопределенным клиническим значением (VUS) станет классифицироваться как патогенный.

Консультации по результатам данных должны включать обсуждение эмоциональных аспектов, таких как тревога о будущем ребенка, а также предоставление ресурсов для связи с группами поддержки и экспертами по этическим вопросам.

Динамическое информированное согласие представляет собой эволюцию этических стандартов в эпоху геномной медицины. Сегодня оно требует значительного сдвига в культуре как исследовательской этики, так и самих академических кругов. Это приведет к обновлению политики исследовательской этики, а также к уточнению существующих стандартных операционных процедур и их практическому применению (например, ИТ-решения, индивидуальное обучение и т.д.) [23].

Однако этот сдвиг также принесет с собой другие сложности.

Во-первых, динамическое информированное согласие ставит вопрос о необходимости повышения этической грамотности и информированности как среди ученых, так и среди граждан [23]. Это означает, что общество должно пройти трансформацию в сторону более широкого понимания научных и этических вопросов. Такой сдвиг требует формирования нового поколения граждан, способных осознавать не только возможности, которые дает участие в исследованиях, но и сопутствующие риски ответственности за собственные данные. Необходимо, чтобы участие граждан в науке основывалось на равноправии, уважении и прозрачности. Это неминуемо приведет к переоценке традиционных представлений о роли науки в обществе: от однонаправленной передачи знаний к конструктивному и этическому диалогу между исследователями и обычными гражданами.

Во-вторых, внедрение динамического информированного согласия даст импульс к выстраиванию нового подхода к защите данных и их повторному использованию [23]. В эпоху, когда данные становятся ключевым активом и одновременно источником угроз для конфиденциальности, динамическое информированные согласия предъявляет двойные требования: с одной стороны, публичности и доступности данных для научного прогресса и открытости, с другой - строгого соблюдения принципов неприкосновенности личности. Для адаптации к этим вызовам потребуется сосредоточиться на разработке гибких и справедливых фреймворков защиты данных, которые учитывают реальные потребности участников исследований и фундаментальные принципы этики. Европейский опыт по внедрению Регламента по защите персональных данных (General Data Protection Regulation, GDPR) демонстрирует, что баланс между использованием и защитой данных достижим, однако требует пересмотра длительных стратегий хранения данных и инструментов управления согласиями участников [24].

Как инструмент науки, динамическое информированное согласие может стать важным компонентом научной практики будущего, обеспечивая укрепление доверия между обществом и академической сферой [23]. Путь к этому лежит через развитие этической зрелости общества, повышение прозрачности исследований и укрепление подотчетности исследователей. Преодолев эти барьеры, мы сможем создать научное сообщество, которое служит образцом гармоничного сотрудничества, взаимного уважения и высочайшего уровня ответственности перед каждым человеком, принимающим участие в исследованиях.

Литература

1. Miller D.T., Lee K., Gordon A.S. et al. Recommendations for reporting of se­condary findings in clinical exome and genome sequencing, 2021 update: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) // Genet. Med. 2021. Vol. 23, N 8. P. 1391-1398. DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-021-01171-4

2. Narravula A., Garber K.B., Askree S.H., Hegde M., Hall P.L. Variants of uncertain significance in newborn screening disorders: implications for large-scale genomic sequencing // Genet. Med. 2017. Vol. 19, N 1. P. 77-82. DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2016.67 PMID: 27308838.

3. McCall C.M., Mosier S., Thiess M., Debeljak M., Pallavajjala A., Beierl K. et al. False positives in multiplex PCR-based next-generation sequencing have unique signatures // J. Mol. Diagn. 2014. Vol. 16, N 5. P. 541-549. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2014.06.001 PMID: 25017478; PMCID: PMC4188281.

4. Cuchel M., Raal F.J., Hegele R.A., Al-Rasadi K., Arca M., Averna M. et al. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance) // Eur. Heart J. 2023. Vol. 44, N 25. P. 2277-2291. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad197 PMID: 37130090; PMCID: PMC10314327.

5. de Wert G., Dondorp W., Clarke A., Dequeker E.M.C., Cordier C., Deans Z. et al.; European Society of Human Genetics. Opportunistic genomic screening. Recommendations of the European Society of Human Genetics // Eur. J. Hum. Genet. 2021. Vol. 29, N 3. P. 365-377. DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-020-00758-w PMID: 33223530; PMCID: PMC7940405.

6. Латыпова М.Ф., Цибин А.Н., Комаров А.Г., Слуцкий Е.А., Бодунова Н.А., Данишевич А.М. Временное руководство по внедрению NGS-тестирования в практику клинико-диагностических лабораторий ДЗМ: методические рекомендации. Москва : ГБУ НИИОЗММ ДЗМ, 2023. 145 с. ISBN: 978-5-907717-75-6.

7. National Bioethics Advisory Commission (NBCA). Research Involving Human Biological Materials: Ethical Issues and Policy Guidance: Report and Recommendations of the National Bioethics Advisory Commission. Rockville, MD: NBAC, 1999, Vol. 1.

8. Berkman B.E. Refuting the right not to know // J. Health Care Law Policy. 2017. Vol. 19, N 1. P. 1-72. PMID: 37033891; PMCID: PMC10078625.

9. UN Educational, Scientific and Cultural Organisation (UNESCO), Universal Declaration on the Human Genome and Human Rights, 11 November 1997. URL: https://www.refworld.org/legal/resolution/unesco/1997/en/28510 (дата обращения: 07.02.2025)

10. Convention for the protection of human rights and dignity of the human being with regard to the application of biology and medicine: convention on human rights and biomedicine (adopted by the Committee of Ministers on 19 November 1996). Council of Europe Convention of Biomedicine // Hum. Reprod. 1997. Vol. 12, N 9. P. 2076-2080. PMID: 9363733.

11. Takala T. Genetic ignorance and reasonable paternalism // Theor. Med. Bioeth. 2001. Vol. 22, N 5. P. 485-491. DOI: https://doi.org/10.1023/a:1013019120277 PMID: 11808682.

12. Andorno R. The right not to know: an autonomy-based approach // J. Med. Ethics. 2004. Vol. 30, N 5. P. 435-499; discussion 439-40. DOI: https://doi.org/10.1136/jme.2002.001578. Erratum in: J Med Ethics. 2004. Vol. 30, N 6. P. 612. PMID: 15467071; PMCID: PMC1733927.

13. Голотюк М.А., Бережной А.А., Казанцева Н.В. и др. Герминальные мутации в генах PALB2 и CHEK2 и наследственный рак // Уральский медицинский журнал. 2023. Т. 22, № 3. С. 126−136. DOI: http://doi.org/10.52420/2071-5943-2023-22-3-126-136

14. Laurie G. Recognizing the right not to know: Conceptual, professional, and legal implications // J. Law Med. Ethics. 2014. Vol. 42, N 1. P. 53-63. DOI: http://doi.org/10.1111/jlme.12118

15. Harris J., Keywood K. Ignorance, information and autonomy // Theor. Med. Bioeth. 2001. Vol. 22, N 5. P. 415-436. DOI: https://doi.org/10.1023/a:1013058801622 PMID: 11808677.

16. Surbone A. Social and ethical implications of BRCA testing // Ann. Oncol. 2011. Vol. 22, Suppl 1. P. i60−i66. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdq668 PMID: 21285154.

17. Wakefield C.E., Hanlon L.V., Tucker K.M., Patenaude A.F., Signorelli C., McLoone J.K. et al. The psychological impact of genetic information on children: a systematic review // Genet. Med. 2016. Vol. 18, N 8. P. 755−762. DOI: https://doi.org/10.1038/gim.2015.181 PMID: 26741411.

18. Feinberg J. The child’s right to an open future. In: Feinberg J., ed. Freedom and fulfillment: philosophical essays. Princeton, NJ : Princeton University Press, 1992. 26 p.

19. Garrett J.R., Lantos J.D., Biesecker L.G., Childerhose J.E., Chung W.K., Holm I.A. et al.; Clinical Sequencing Exploratory Research (CSER) Consortium Pediatrics Working Group. Rethinking the “open future” argument against predictive genetic testing of children // Genet. Med. 2019. Vol. 21, N 10. P. 2190-2198. DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-019-0483-4 PMID: 30894702; PMCID: PMC6754817.

20. Fenwick A., Plantinga M., Dheensa S., Lucassen A. Predictive genetic testing of children for adult-onset conditions: Negotiating requests with parents // J. Genet. Couns. 2017. Vol. 26, N 2. P. 244-250. DOI: https://doi.org/10.1007/s10897-016-0018-y PMID: 27680566; PMCID: PMC5382176.

21. Gillam L. Children’s bioethics and the zone of parental discretion // Monash Bioeth. Rev. 2010. Vol. 29, N 2. P. 09.1-3. PMID: 22032018.

22. Resnik D.B., Elliott K.C., Miller A. K. A framework for addressing ethical issues in citizen science // Environ. Sci. Policy. 2015. Vol. 54. P. 475-481.

23. Tauginienė L., Hummer P., Albert A., Cigarini A., Vohland, K. Ethical Challenges and Dynamic Informed Consent. In: Vohland, K., et al. The Science of Citizen Science. Springer, Cham. 2021. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-58278-4_20

24. Cheung A.S. Moving beyond consent for citizen science in big data health and medical research // Northwestern Journal of Technology and Intellectual Property. 2018. Vol. 16, N 1. P. 15-40.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)